Klinisk prövning för att bedöma effekterna av kandesartan på kolhydratmetabolismen hos överviktiga personer (ARAMIA)

Bakgrund:

Under de senaste åren har den globala prevalensen av diabetes mellitus typ II (DM2) ökat dramatiskt, vilket påverkar hjärt- och kärlsjukdomar och dödlighet. Det har uppskattats att mer än 171 miljoner människor lider av denna sjukdom (2,8 % av världens befolkning) och det förutspås att den kommer att öka till 366 miljoner (6,5 %) år 2030, varav 298 miljoner kommer från utvecklingsländer. För närvarande, i Latinamerika, är DM2-prevalensintervallen mellan 1,2 % och 8 %, och den förväntas öka med 38 % under de kommande 10 åren, med högre nivåer i stadsområdena.

Nyligen har vi visat att den colombianska befolkningen med en lägre bukomkrets än de som rapporterats i kaukasiska populationer visade en ökad risk för utvecklat metabolt syndrom och kranskärlssjukdom. Dessutom är bukfetma i vår befolkning associerad med högre nivåer av inflammatoriska markörer, som C-reaktivt protein (CRP) och proinflammatoriska cytokiner. Nuförtiden är sambandet mellan bukfetma, inflammation, insulinresistens, diabetes mellitus typ 2, metabolt syndrom och hjärt-kärlsjukdom ett avgörande forskningsmål, särskilt i befolkningar som colombianer som löper stor risk att drabbas av diabetesepidemin mellitus och hjärt-kärlsjukdomar. Förekomsten av DM2 är associerad med en 2 till 4-faldig ökning av risken för att utveckla kranskärlssjukdom. Diabetespatienter som uppvisar instabil angina har större risk att utveckla akut hjärtinfarkt (AMI) och diabetespatienter med AMI har större risk att dö än icke-diabetespatienter. Dessutom har försökspersonerna med DM2 en ökad risk att uppleva kardiovaskulära händelser (1,5 till 3 gånger), och större återfall och dödlighet för dessa orsaker. Incidensen och svårighetsgraden av den perifera artärsjukdomen ökar också från 2 till 4 gånger hos diabetespatienter.

De nuvarande kriterierna för DM2-diagnos som fastställts av American Association of Diabetes är en glukosnivå vid fasta >126 mg/dl, som har fastställts baserat på risken att drabbas av oftalmiska och renala mikrovaskulära komplikationer med värden som överstiger denna gräns. Ändå har flera arbeten visat att patienter med förändrade fasteglukosnivåer (≥100 mg/dl - <126 mg/dl) har en ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet och mortalitet.

Vi rapporterade nyligen i Colombia förekomsten av ett starkt samband mellan förekomsten av kardiovaskulära riskfaktorer och förändrat fastande plasmaglukos, vilket samband är större med förekomsten av onormala blodsockernivåer efter glukosöverbelastningstestet. Detta samband har förklarats eftersom hyperglykemin i sig kan vara inblandad i utvecklingen av ateroskleros på grund av metabola och strukturella förändringar på endotelnivån. På lång sikt kan det resultera i irreversibla förändringar; en "icke-återvändande" punkt som leder till kardiovaskulära komplikationer som är typiska för diabetes. Enligt dessa observationer har vår grupp nyligen visat att patienter med förändrad glykemi vid fasta, oavsett andra klassiska faktorer för kardiovaskulär risk, har en större risk för kranskärlssjukdom, vilket stödjer hypotesen att hyperglykemin leder till strukturella förändringar i endotelväggen.

Det är välkänt att personer med insulinresistens uppvisar mindre vasodilatation medierad av insulin och en förändrad endotelberoende vasodilatation. Dessutom har det beskrivits att insulin orsakar en fysiologisk vasodilatation i skelettmuskulaturen hos friska försökspersoner, en effekt som blockeras vid insulinresistens övervikt. I vår befolkning finner vi att fetma, hyperkolesterolemi och diabetes är relaterade till en flödesmedierad vasodilatationsreduktion. Endoteldysfunktionen är starkt relaterad till insulinresistenssyndromet. Samtidigt förvärrar endoteldysfunktionen motståndet mot insulin, ökar den vaskulära reaktiviteten och predisponerar för hjärt-kärlsjukdom. Det har föreslagits att den vasodilatoriska effekten av insulinet främst beror på ett större uttryck av mRNA för endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) på grund av en trolig ökning av transkriptionshastigheten. Det finns element som stöder det faktum att denna aktivitet moduleras av C-kinasprotein (PKC). Hämningen av PKC ökar mRNA-nivåerna för eNOS. Långvarig inkubation av endotelceller med en selektiv hämmare av PKC beta-isoformen ökar mRNA-nivåerna av eNOS. Denna observation kan ha viktiga kliniska implikationer sedan PKC-aktiveringen i kärlsystemet hos diabetiker i förändring av kärlväggen. Det existerande sambandet mellan endoteldysfunktion och insulinresistens beror på flera faktorer. Fetma genererar en förändring av endotelfunktionen i den metaboliskt aktiva kapillärbädden, vilket förändrar lipaslipoproteinet (LPL) som är kopplat till endotelet av glykosaminoglykaner. Den slutliga förlusten av dessa orsakade av aggressiva faktorer som rökning och fria syreradikaler, förändrar endotelfunktionen och försämrar även verkan av LPL som orsakar hypertriglyceridemi som är en insulinresistensfaktor. Samtidigt minskar förändringen av endotelfunktionen i kapillärbäddarna det interstitiella flödet, transporterar mindre insulin eller fördröjer dess leverans till muskelvävnaden. Dessutom har det föreslagits att det finns mindre yta av endotel som är funktionellt normalt i kärlen som spolar skelettmuskeln. Det har också visat sig att hyperinsulinemi förutsäger uppkomsten av ateroskleros och kardiovaskulära händelser, oberoende av andra riskfaktorer.

Ökningen av adipocyter på buknivå är direkt relaterad till ett tillstånd av insulinresistens och hyperinsulinism. Hyperinsulinemi främjar frisättningen av fria fettsyror av adipocyten och dess senare levertransformation till oxiderat LDL, som har en stor aterogen potential. Dessutom ökar de abdominala adipocyterna som svar på ökningen av fria fettsyror, oxiderad LDL eller någon annan icke-väldefinierad metabolisk faktor produktionen och frisättningen av proinflammatoriska cytokiner såsom tumörnekrosfaktorn alfa (TNF-α) och interleukin-6 (IL-6), som har visat sig kunna reducera uttrycket och aktiviteten av kväveoxidsyntaset (eNOS) i mänskliga odlade navelendotelceller, vilket tyder på att detta kan vara den mekanism genom vilken bukfetman är relaterad till endoteldysfunktion . I denna mening har vi nyligen visat att i odlade endotelceller stimulerar angiotensin II, genom receptorn AT1, produktionen av TNF-α, som samtidigt aktiverar metalloproteinas 2, enzym som inducerar förändringar i endotelets struktur och i stabiliteten hos det aterosklerotiska placket. Denna effekt av angiotensin II medieras av AT1-receptorn, eftersom vi har visat att CANDESARTAN hämmade produktionen av TNF-α inducerad av angiotensin II.

Ökningen av produktionen och lagringen av fria fettsyror kan vara den mekanism genom vilken angiotensin II relaterar till utvecklingen av insulinresistens. Det har visats att de förhöjda nivåerna av fria fettsyror inducerar insulinresistens genom hämning av transporten och fosforyleringen av glukos på muskelnivå, följt av en minskning av glykogensyntesen och glukosoxidationen. Dessutom har det föreslagits att fria fettsyror kan störa stimuleringen av insulin i GLUT 4- och hexokinasaktiviteten. Angiotensin II har också en stimulerande effekt på transkriptionshastigheten för ob-genen i humana adipocyter. Ob-genen är ansvarig för att kodifiera leptinproteinet, som hämmar aptiten och reglerar termogenesen. Den kroniska och ihållande ökningen av leptinnivåer leder till ett tillstånd med leptinresistens, ett tillstånd där hormonet förlorar sin fysiologiska verkan. Ökningen av leptinnivåerna ger ett större uttryck av UPC 2 (Uncoupling protein 2) i en verkan som medieras av Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs), som interfererar med den mitokondriella andningskedjan i pankreatiska betaceller, vilket leder till en minskning av ATP-genereringen och blockerar den första toppen av insulinutsöndringen. Denna utjämningsmekanism tycks stå i motsats till insulinets lipogena effekt och undviker större lipidlagring. Tyvärr är de härledda konsekvenserna av denna förändring i insulinutsöndringen en lägre effektivitet för att upprätthålla euglykemin och för att upprätthålla en glucidisk homeostas. Å andra sidan leder hyperleptinemi, genom att förmedla den sympatiska aktiviteten och öka njurresorptionen av natrium, till ökningar av blodtrycket, vilket bidrar till det större uttrycket av angiotensinogen som produceras av hypertrofierade lipidceller. Dessa celler genererar angiotensin II för att aktivera adipocytdifferentieringen och för att reglera fettlagringen som svar på näringsförändringar.

Nyligen har några kliniska prövningar visat att de angiotensinomvandlande enzymhämmarna (ACEI) och ARA II minskar risken för nya fall av DM2 jämfört med andra antihypertensiva terapier. Emellertid har inga kliniska prövningar specifikt behandlat studien av effekterna av ARA II i förbättringen av dysglykemi och förebyggande av diabetes typ 2. Dessutom har behandlingen med ACEI och ARA II visat sig förbättra motståndet mot perifer sjukdom. insulin både i djurmodeller och kliniska studier. Mekanismen genom vilken blockaden av renin-angiotensin-aldosteronsystemet har en gynnsam effekt på responsen på insulin har inte klarats helt. Hos överviktiga råttor av Zucker-typ visades det att den kroniska behandlingen med en selektiv ARA II-receptor gav en signifikant ökning av GLUT 4-transportöruttrycket i skelettmuskulaturen och en minskning av koncentrationerna av plasmafettsyror förknippade med en förbättring av reaktionsförmågan. till insulin.

Även om mekanismerna fortfarande är spekulativa, tyder de gynnsamma effekterna av blockaden av renin-angiotensinsystemet, som påvisats i flera studier såsom HOPE, LIFE, VALUE, på reaktionsförmågan på insulin och förebyggande av utvecklingen av nya fall av DM2 att angiotensin II som produceras i fettceller hos överviktiga individer är associerat med insulinresistenssyndromet och stöder genomförandet av kliniska prövningar som är inriktade på att fastställa den gynnsamma effekten av ARA II för att förebygga DM2 hos känsliga individer som kommer från populationer med hög risk att utveckla hjärt-kärlsjukdom och diabetes mellitus, som den colombianska.

Hypotes:

Hos icke-diabetes icke-hypertensiva patienter med dysglykemi och bukfetma:

Behandlingen med candesartan 16/32 mg/d under 6 månader förbättrar kolhydratmetabolismen mätt med HOMA insulinkänslighetsindex, oralt glukostoleranstest (OGTT), fastande plasmaglukosnivåer och glykosylerat hemoglobin (HbA1c).

Effekterna av behandlingen med kandesartan över kolhydratmetabolismen är relaterade till en minskning av plasmakoncentrationen av adipocytokiner såsom IL-6, CRP, Leptin och Adiponectin; och oxidativ stressmarkörer såsom plasmakoncentrationer av malonaldehyd och urinkoncentration av 8-isoprostaner.

Dessa effekter på kolhydratmetabolism, inflammatoriska adipocytokiner eller oxidativ stressmarkörer är oberoende av förändringar i arteriellt blodtryck.

Studiemål:

Allmänna mål:

Att studera effekten av behandlingen med kandesartan på kolhydratmetabolismen, inflammatoriska adipocytokiner och nivåer och oxidativ stressmarkörer hos icke-diabetiska icke-hypertensiva patienter med dysglykemi och bukfetma.

Specifika mål:

Hos icke-diabetes icke-hypertensiva patienter med bukfetma och dysglykemi:

För att fastställa effekten av behandlingen med kandesartan (16/32 mg/d) i kolhydratmetabolismen bedömd genom HOMA-index, plasmanivåer av fasteglukos, OGTT och HbA1c-nivåer.

Att studera effekterna av kandesartan 16/32 mg/dag under 6 månader över fastande plasmanivåer av adipocytokiner som Leptin, Adiponectin, IL-6 och CRP.

För att avgöra om behandlingen med kandesartan (16/32 mg/d under 6 månader) minskar koncentrationen av oxidativa stressmarkörer såsom plasmanivåer av malonaldehyd och urinnivåer av 8-isoprostaner.

För att avgöra om effekterna av kandesartan på kolhydratmetabolismen, koncentrationer av adipocytokiner och oxidativ stressmarkör är oberoende av dess effekt på blodtrycket.

Studera design:

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over klinisk prövning, för att bedöma effekterna av kandesartan (16/32 mg/d under 6 månader) över metaboliska, oxidativa och inflammatoriska parametrar, hos icke-diabetiska icke-hypertensiva patienter med dysglykemi och bukfetma.

Studiebehandlingar:

Behandling A: Candesartan 16 mg (en tablett per dag) tas med frukost under 4 veckor, beroende på patientens tolerans kommer dosen att ökas till 32 mg/d (två tabletter) under de kommande 20 veckorna.

Behandling B: Placebotabletter administrerade på samma sätt som behandling A (en tablett under 4 veckor och sedan 2 tabletter per dag under de kommande 20 veckorna).

Alla ämnen kommer att ingå i ett hygien-dietåtgärdsprogram (MHD; utbildnings-, närings- och träningsstöd) under studien.

Studiegrupper:

Studien omfattar två armar

Grupp 1: Kommer att få behandling A först under de första 24 veckorna och sedan behandling B under de sista 24 veckorna.

Grupp 2: Kommer att få behandling B under de första 24 veckorna och sedan behandling A under de sista 24 veckorna.

Befolkning:

Studien kommer att integreras av icke-diabetes icke-hypertensiva försökspersoner av båda könen, äldre än 18 år med bukfetma och dysglykemi.

Bukfetma definieras som en midjediameter större än 90 cm hos män och 80 cm hos kvinnor.

Dysglykemi definieras som att ha plasmaglukosnivåer vid fasta mellan 100 och 125 mg/dL och/eller vid glukostoleranstest vid 2 timmar mellan 140 mg/dL och 200 mg mg/dL.

Storlek på prov:

Storleken på urvalet uppskattades med hänsyn till en korsning, design av kliniska prövningar och efter förslaget från Hills och Armitage som accepterade ett typ I-fel på 0,05, en styrka på 90 %, och antar en skillnad på 20 % i HOMA-indexet efter 6 månader av behandling med kandesartan (3 till 2,4) och en maximal standardavvikelse på 1,5 uppskattades provstorleken på 84 försökspersoner. Genom att justera graden av förluster på 8 % blir den slutliga provstorleken 100 försökspersoner (50 i varje grupp).

Denna provstorlek säkerställer en kraft på 90 % för att upptäcka skillnader i fastande glykemi på minst 8 mg/dL (0,44 mmol/L), med en standardavvikelse (SD) på 20 mg/dL. (1,1 mmol/L) eller en skillnad på 14 mg/dl (0,77 mmol/L) under 2 timmar efter belastning glykemi SD på 40 mg/dl (2,2 mmol/L).

Statistisk analys:

Studien är i grunden utformad som en effektstudie på förebyggande av utvecklingen av diabetes mellitus och på förändringar av kolhydratmetabolismen. Medelvärden och proportioner med motsvarande 95 % konfidensintervall för kliniskt relevanta variabler uppmätta under baslinjeutvärderingen kommer att erhållas i en beskrivande analys. För att utvärdera förekomsten av skillnader mellan grupperna kommer Students t-test, Mann-Whitney-testet, CHI2-testet eller Fishers exakta test enligt variabeln som studeras att användas. En linjär multipel regression kommer att användas i syfte att jämföra behandlingsgrupperna från baslinjen och dess förändringar fram till slutet av månaden 6 av varje behandling. Möjligheten att utföra justeringar av erforderliga baslinjeparametrar och riskfaktorer och tidigare behandling i var och en av behandlingsgrupperna övervägs.

Analysen kommer att utföras med intention-to-treat-metoden. Ett p-värde under 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant. Den primära endpointen för analys kommer att göras på förändringen i HOMA-indexvärde, baslinjeglukos och plasmanivåer av glukos efter laddning. Det sekundära effektmåttet för analyser kommer att inkludera möjliga förändringar i seruminsulin, leptin och adiponektin, inflammatoriska markörer och oxidativ stressmarkörer.

Behandlingssäkerhetsregister och analys kommer att göras genom den kliniska granskningen och statistiken över de biverkningar som rapporterats.

Säkerhetskommitté och tilldelningskommitté för evenemang:

En tilldelningskommitté för säkerhet och evenemang kommer att skapas, enligt de harmoniserade trepartsriktlinjerna från den internationella harmoniseringskonferensen för god klinisk praxis.

Etiska aspekter:

Den kliniska prövningen kommer att genomföras i enlighet med Helsingforsdeklarationen, riktlinjer för god klinisk praxis och den colombianska lagstiftningen (resolution 8430-93 från hälsoministeriet). Patienten kommer att lämna skriftligt informerat samtycke i en form avsedd för detta ändamål.

Informationen som genereras av studien kommer att vara konfidentiell och strikt användas för de syften som anges i protokollet.

Slutligen kan patienten vägra att fortsätta delta i studien när som helst efter att ha lämnat sitt samtycke. Studien kommer att godkännas av FVC:s etiska kommitté. Alla bedömningar kommer att utföras av utbildad personal. Blodproverna kommer att samlas in under aseptiska förhållanden av en sakkunnig bakteriolog.

Studiens tidslinje:

Studietiden kommer att vara 36 månader. Initieringen kommer att definieras av projektets ekonomiska godkännande.