Klinická studie k posouzení účinků kandesartanu na metabolismus sacharidů u obézních subjektů (ARAMIA)

Pozadí:

V posledních letech se celosvětová prevalence diabetes mellitus typu II (DM2) dramaticky zvýšila, což má dopad na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Odhaduje se, že touto nemocí trpí více než 171 milionů lidí (2,8 % celosvětové populace) a předpokládá se, že v roce 2030 vzroste na 366 milionů (6,5 %), z nichž 298 milionů bude z rozvojových zemí. V současné době se v Latinské Americe prevalence DM2 pohybuje mezi 1,2 % a 8 % a očekává se, že během příštích 10 let vzroste o 38 %, s vyššími úrovněmi v městských zónách.

Nedávno jsme prokázali, že kolumbijská populace s nižším obvodem břicha než u kavkazské populace představuje zvýšené riziko rozvoje metabolického syndromu a onemocnění koronárních tepen. Navíc je abdominální obezita v naší populaci spojena s vyššími hladinami zánětlivých markerů, jako je C-reaktivní protein (CRP) a prozánětlivé cytokiny. Souvislost mezi abdominální obezitou, záněty, inzulinovou rezistencí, diabetes mellitus 2. typu, metabolickým syndromem a kardiovaskulárním onemocněním je v dnešní době zásadním cílem výzkumu, zejména u populací, jako je Kolumbie, která je ve vysokém riziku zasažení epidemií cukrovky. melitus a kardiovaskulární onemocnění. Výskyt DM2 je spojen s 2 až 4násobným zvýšením rizika rozvoje koronárního onemocnění. U diabetických pacientů s nestabilní anginou pectoris je vyšší riziko rozvoje akutního infarktu myokardu (AMI) a u diabetických pacientů s AMI je vyšší riziko úmrtí než u pacientů bez diabetu. Kromě toho mají subjekty s DM2 zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod (1,5 až 3krát) a vyšší recidivu a mortalitu z těchto příčin. Výskyt a závažnost onemocnění periferních tepen se u diabetických pacientů také zvyšuje 2 až 4krát.

Současným kritériem pro diagnostiku DM2 stanoveným Americkou asociací diabetiků je hladina glukózy nalačno > 126 mg/dl, která byla stanovena na základě rizika vzniku očních a renálních mikrovaskulárních komplikací s hodnotami přesahujícími tento limit. Nicméně několik prací ukázalo, že pacienti se změněnými hladinami glukózy nalačno (≥100 mg/dl – <126 mg/dl) mají zvýšené riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Nedávno jsme v Kolumbii informovali o existenci silné souvislosti mezi přítomností kardiovaskulárních rizikových faktorů a změněnou plazmatickou hladinou glukózy nalačno, přičemž tato souvislost je větší s přítomností abnormálních hladin glukózy v krvi po testu přetížení glukózou. Tato asociace byla vysvětlena, protože hyperglykémie sama o sobě může být zapojena do rozvoje aterosklerózy v důsledku metabolických a strukturálních změn na endoteliální úrovni. Z dlouhodobého hlediska může vést k nevratným změnám; bod „nenávratu“ vedoucí ke kardiovaskulárním komplikacím typickým pro diabetes. Podle těchto pozorování naše skupina nedávno prokázala, že pacienti se změněnou glykémií nalačno, bez ohledu na ostatní klasické faktory kardiovaskulárního rizika, představují vyšší riziko koronárního onemocnění, což podporuje hypotézu, že hyperglykémie vede ke strukturálním změnám ve stěně endotelu.

Je dobře známo, že lidé s inzulínovou rezistencí vykazují menší vazodilataci zprostředkovanou inzulínem a změněnou vazodilataci závislou na endotelu. Kromě toho bylo popsáno, že inzulín způsobuje fyziologickou vazodilataci v kosterním svalstvu zdravých jedinců, což je účinek, který je blokován u obezity rezistentní na inzulín. V naší populaci zjišťujeme, že obezita, hypercholesterolémie a diabetes souvisí se snížením vazodilatace zprostředkované průtokem. Endoteliální dysfunkce úzce souvisí se syndromem inzulínové rezistence. Endoteliální dysfunkce zároveň zhoršuje rezistenci na inzulín, zvyšuje vaskulární reaktivitu a predisponuje ke kardiovaskulárním onemocněním. Bylo navrženo, že vazodilatační účinek inzulínu je primárně způsoben větší expresí mRNA pro endoteliální syntázu oxidu dusnatého (eNOS) v důsledku pravděpodobného zvýšení rychlosti transkripce. Existují prvky, které podporují skutečnost, že tato aktivita je modulována proteinem C-kinázy (PKC). Inhibice PKC zvyšuje hladiny mRNA pro eNOS. Prodloužená inkubace endoteliálních buněk se selektivním inhibitorem izoformy PKC beta zvyšuje hladiny mRNA eNOS. Toto pozorování může mít důležité klinické důsledky, protože aktivace PKC ve vaskulatuře diabetických subjektů při změně vaskulární stěny. Stávající vztah mezi endoteliální dysfunkcí a inzulinovou rezistencí závisí na mnoha faktorech. Obezita generuje změnu endoteliální funkce v metabolicky aktivním kapilárním řečišti a mění lipázový lipoprotein (LPL), který je spojen s endotelem glykosaminoglykany. Konečná ztráta těchto látek způsobená agresivními faktory, jako je kouření a volné kyslíkové radikály, mění funkci endotelu a také zhoršuje působení LPL způsobujícího hypertriglyceridémii, což je faktor inzulínové rezistence. Současně změna funkce endotelu v kapilárních řečištích snižuje intersticiální průtok, přenáší méně inzulínu nebo zpožďuje jeho dodání do svalové tkáně. Navíc bylo navrženo, že v cévách, které zavlažují kosterní sval, je méně povrchu endotelu funkčně normálního. Bylo také prokázáno, že hyperinzulinémie předpovídá výskyt aterosklerózy a kardiovaskulárních příhod nezávisle na jiných rizikových faktorech.

Nárůst adipocytů na úrovni břicha přímo souvisí se stavem inzulinové rezistence a hyperinzulinismu. Hyperinzulinémie podporuje uvolňování volných mastných kyselin adipocytem a jeho pozdější jaterní přeměnu na oxidované LDL, které mají velký aterogenní potenciál. Také abdominální adipocyty v reakci na zvýšení volných mastných kyselin, oxidovaného LDL nebo jakéhokoli jiného ne zcela definovaného metabolického faktoru zvyšují produkci a uvolňování prozánětlivých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a interleukin-6. (IL-6), které prokázaly schopnost snižovat expresi a aktivitu syntázy oxidu dusnatého (eNOS) v lidských kultivovaných buňkách pupečníku endotelu, což naznačuje, že by to mohl být mechanismus, kterým abdominální obezita souvisí s endoteliální dysfunkcí . V tomto smyslu jsme nedávno prokázali, že v kultivovaných endoteliálních buňkách stimuluje angiotensin II prostřednictvím receptoru AT1 produkci TNF-α, která zároveň aktivuje metaloproteinázu 2, enzym, který indukuje změny ve struktuře endotelu a v stabilita aterosklerotického plátu. Tento účinek angiotensinu II je zprostředkován receptorem AT1, protože jsme ukázali, že CANDESARTAN inhiboval produkci TNF-a indukovanou angiotensinem II.

Zvýšení produkce a ukládání volných mastných kyselin může být mechanismem, kterým angiotensin II souvisí s rozvojem inzulínové rezistence. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny volných mastných kyselin indukují inzulínovou rezistenci prostřednictvím inhibice transportu a fosforylace glukózy na svalové úrovni, následované snížením syntézy glykogenu a oxidace glukózy. Kromě toho bylo navrženo, že volné mastné kyseliny mohou interferovat se stimulací inzulínu v aktivitě GLUT 4 a hexokinázy. Také angiotensin II má stimulační účinek na rychlost transkripce genu ob v lidských adipocytech. Gen ob má na starosti kodifikaci leptinového proteinu, který inhibuje chuť k jídlu a reguluje termogenezi. Chronické a trvalé zvýšení hladin leptinu vede ke stavu rezistence na leptin, což je stav, kdy hormon ztrácí své fyziologické účinky. Zvýšení hladiny leptinu vede k větší expresi UPC 2 (Uncoupling protein 2) v akci zprostředkované receptory aktivovanými peroxisomovými proliferátory (PPAR), které interferují s mitochondriálním respiračním řetězcem v beta buňkách pankreatu, čímž dochází ke snížení generování ATP a blokování prvního vrcholu sekrece inzulínu. Zdá se, že tento kompenzační mechanismus je v protikladu k lipogennímu účinku inzulínu a zabraňuje většímu ukládání lipidů. Naneštěstí odvozené důsledky této změny v sekreci inzulínu jsou nižší účinností pro udržení euglykémie a pro udržení glucidické homeostázy. Na druhé straně hyperleptinémie zprostředkováním aktivity sympatiku a zvýšením renální resorpce sodíku vede ke zvýšení krevního tlaku, což přispívá k vyšší expresi angiotenzinogenu produkovaného hypertrofovanými lipidovými buňkami. Tyto buňky generují angiotensin II, aby aktivovaly diferenciaci adipocytů a regulovaly ukládání tuku v reakci na nutriční změny.

Nedávno některé klinické studie prokázaly, že inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a ARA II snižují riziko nových případů DM2 ve srovnání s jinými antihypertenzními terapiemi. Žádné klinické studie se však nezabývaly specificky studií účinků ARA II na zlepšení dysglykémie a na prevenci diabetu 2. typu. Navíc léčba ACEI a ARA II prokázala zlepšení odolnosti vůči periferním inzulínu jak na zvířecích modelech, tak v klinických studiích. Mechanismus, kterým má blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému příznivý účinek na citlivost na inzulín, nebyl zcela objasněn. U obézních potkanů ​​Zuckerova typu bylo prokázáno, že chronická léčba selektivním receptorem ARA II vyvolala významné zvýšení exprese transportéru GLUT 4 v kosterním svalstvu a snížení koncentrací mastných kyselin v plazmě spojené se zlepšením schopnosti reagovat. na inzulín.

Ačkoli jsou mechanismy stále spekulativní, příznivé účinky blokády renin-angiotenzinového systému, prokázané v několika studiích, jako je HOPE, LIFE, VALUE, na schopnost reagovat na inzulín a na prevenci rozvoje nových případů DM2, naznačují, že angiotenzin II produkovaný v adipocytech obézních jedinců je spojen se syndromem inzulinové rezistence a podporuje provádění klinických studií zaměřených na prokázání příznivého účinku ARA II v prevenci DM2 u citlivých jedinců pocházejících z populací s vysokým rizikem rozvoje KVO a diabetes mellitus, jako je kolumbijský.

Hypotéza:

U nediabetických nehypertenzních subjektů s dysglykémií a abdominální obezitou:

Léčba kandesartanem 16/32 mg/den po dobu 6 měsíců zlepšuje metabolismus sacharidů měřený indexem citlivosti na inzulín HOMA, perorálním glukózovým tolerančním testem (OGTT), plazmatickými hladinami glukózy nalačno a glykosylovaným hemoglobinem (HbA1c).

Účinky léčby kandesartanem na metabolismus sacharidů souvisí se snížením plazmatické koncentrace adipocytokinů, jako je IL-6, CRP, leptin a adiponektin; a markery oxidačního stresu, jako jsou plazmatické koncentrace malonaldehydu a koncentrace 8-isoprostanů v moči.

Tyto účinky na metabolismus sacharidů, zánětlivé adipocytokiny nebo markery oxidačního stresu jsou nezávislé na změnách arteriálního krevního tlaku.

Cíle studia:

Obecné cíle:

Studovat vliv léčby kandesartanem na metabolismus sacharidů, zánětlivé adipocytokiny a hladiny a markery oxidačního stresu u nediabetických nehypertenzních jedinců s dysglykémií a abdominální obezitou.

Specifické cíle:

U nediabetických nehypertenzních subjektů s abdominální obezitou a dysglykémií:

Stanovit vliv léčby kandesartanem (16/32 mg/den) na metabolismus sacharidů hodnocený pomocí indexu HOMA, plazmatických hladin glukózy nalačno, OGTT a hladin HbA1c.

Studovat účinky kandesartanu 16/32 mg/den po dobu 6 měsíců na plazmatické hladiny adipocytokinů nalačno, jako je leptin, adiponektin, IL-6 a CRP.

Zjistit, zda léčba kandesartanem (16/32 mg/den po dobu 6 měsíců) snižuje koncentraci markerů oxidačního stresu, jako jsou plazmatické hladiny malonaldehydu a hladiny 8-isoprostanů v moči.

Stanovit, zda jsou účinky kandesartanu na metabolismus sacharidů, adipocytokiny a koncentrace markerů oxidačního stresu nezávislé na jeho účinku na krevní tlak.

Studovat design:

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená klinická studie k posouzení účinků kandesartanu (16/32 mg/den během 6 měsíců) na metabolické, oxidační a zánětlivé parametry u nediabetických nehypertenzních subjektů s dysglykémií a abdominální obezitou.

Studijní léčba:

Léčba A: Candesartan 16 mg (jedna tableta denně) užívaný se snídaní po dobu 4 týdnů, v závislosti na toleranci pacienta bude dávka zvýšena na 32 mg/d (dvě tablety) během následujících 20 týdnů.

Léčba B: Placebo tablety podávané podobně jako léčba A (jedna tableta během 4 týdnů a poté 2 tablety denně během dalších 20 týdnů).

Všechny subjekty budou během studie zařazeny do programu hygienicko-dietních opatření (MHD; edukační, nutriční a pohybová podpora).

Studijní skupiny:

Studie zahrnuje dvě paže

Skupina 1: Bude dostávat léčbu A nejprve během prvních 24 týdnů a poté léčbu B během posledních 24 týdnů.

Skupina 2: Bude dostávat léčbu B během prvních 24 týdnů a poté léčbu A během posledních 24 týdnů.

Populace:

Studie bude integrována nediabetickými nehypertenzními subjekty obou pohlaví, staršími 18 let s abdominální obezitou a dysglykémií.

Abdominální obezita je definována jako průměr pasu větší než 90 cm u mužů a 80 cm u žen.

Dysglykémie je definována jako hladina glukózy v plazmě nalačno mezi 100 a 125 mg/dl a/nebo při glukózovém tolerančním testu po 2 hodinách mezi 140 mg/dl a 200 mg/dl.

Velikost vzorku:

Velikost vzorku byla odhadnuta s ohledem na crossover, design klinické studie a podle návrhu Hillse a Armitage, který akceptoval chybu typu I 0,05, mocninu 90 % a za předpokladu rozdílu 20 % v indexu HOMA po 6 měsících. léčby kandesartanem (3 až 2,4) a maximální směrodatná odchylka 1,5 byla odhadnuta velikost vzorku 84 subjektů. Při úpravě míry ztrát o 8 % je konečná velikost vzorku 100 subjektů (50 v každé skupině).

Tato velikost vzorku zajišťuje 90% schopnost detekovat rozdíly v glykémii nalačno alespoň 8 mg/dl (0,44 mmol/L) se standardní odchylkou (SD) 20 mg/dl. (1,1 mmol/l) nebo rozdíl 14 mg/dl (0,77 mmol/l) během 2 hodin po zátěži glykémie SD 40 mg/dl (2,2 mmol/l).

Statistická analýza:

Studie je v zásadě postavena jako studie účinnosti na prevenci rozvoje diabetes mellitus a na změny metabolismu sacharidů. Průměry a podíly s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti pro klinicky relevantní proměnné měřené během základního hodnocení budou získány v deskriptivní analýze. Pro vyhodnocení přítomnosti rozdílů mezi skupinami bude použit Studentův t test, Mann-Whitney test, CHI2 test nebo Fisherův exaktní test podle zkoumané proměnné. Lineární mnohonásobná regrese bude použita za účelem srovnání léčebných skupin od výchozí hodnoty a jejích změn až do konce měsíce 6 každé léčby. Zvažuje se možnost provedení úprav podle požadovaných výchozích parametrů a rizikových faktorů a předchozí léčby v každé z léčebných skupin.

Analýza bude provedena metodou záměrného ošetření. Hodnota p pod 0,05 bude považována za statisticky významnou. Primární cíl pro analýzu bude proveden na základě změny hodnoty indexu HOMA, výchozí hladiny glukózy a hladiny glukózy v plazmě po nabití. Sekundární cíl pro analýzy bude zahrnovat možné změny sérového inzulínu, leptinu a adiponektinu, zánětlivých markerů a markerů oxidačního stresu.

Registr a analýza bezpečnosti léčby budou provedeny prostřednictvím klinického přehledu a statistik hlášených nežádoucích účinků.

Bezpečnostní výbor a výbor pro přidělování akcí:

V souladu s Harmonizovanými tripartitními směrnicemi Mezinárodní konference harmonizace pro správnou klinickou praxi bude vytvořena komise pro přidělování bezpečnosti a událostí.

Etické aspekty:

Klinické hodnocení bude probíhat v souladu s Helsinskou deklarací, Pokyny pro správnou klinickou praxi a kolumbijskou legislativou (Rezoluce 8430-93 Ministerstva zdravotnictví). Pacient poskytne písemný informovaný souhlas ve formě k tomu určené.

Informace získané studiem budou důvěrné a budou přísně použity pro účely stanovené v protokolu.

Konečně, pacient může odmítnout pokračovat ve studii kdykoli poté, co poskytne svůj souhlas. Studie bude schválena etickou komisí FVC. Všechna hodnocení budou provádět vyškolení pracovníci. Vzorky krve bude odebírat v aseptických podmínkách odborný bakteriolog.

Časová osa studia:

Doba studia bude 36 měsíců. Zahájení bude definováno finančním schválením projektu.