Клинические испытания по оценке влияния кандесартана на метаболизм углеводов у пациентов с ожирением (ARAMIA)

Фон:

За последние годы во всем мире резко возросла распространенность сахарного диабета II типа (СД2), что повлияло на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. По оценкам, этим заболеванием страдает более 171 миллиона человек (2,8% населения мира), и прогнозируется, что к 2030 году оно увеличится до 366 миллионов (6,5%), из которых 298 миллионов будут из развивающихся стран. В настоящее время в Латинской Америке распространенность СД2 колеблется от 1,2% до 8%, и ожидается, что в течение следующих 10 лет она возрастет на 38%, при этом более высокие уровни отмечаются в городских районах.

Недавно мы продемонстрировали, что колумбийское население с более низкой окружностью живота, чем у представителей европеоидной расы, имеет повышенный риск развития метаболического синдрома и ишемической болезни сердца. Более того, абдоминальное ожирение у нашей популяции связано с более высокими уровнями воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок (СРБ) и провоспалительные цитокины. В настоящее время взаимосвязь между абдоминальным ожирением, воспалением, резистентностью к инсулину, сахарным диабетом 2 типа, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями является важной целью исследований, особенно в таких группах населения, как колумбийцы, которые подвержены высокому риску эпидемии диабета. сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания. Возникновение СД2 связано с 2–4-кратным увеличением риска развития коронарной болезни. Больные диабетом с нестабильной стенокардией имеют более высокий риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), а больные диабетом с ОИМ имеют больший риск смерти, чем пациенты без диабета. Кроме того, у субъектов с СД 2 повышен риск возникновения сердечно-сосудистых событий (в 1,5–3 раза), а также выше частота рецидивов и смертности по этим причинам. Частота и тяжесть заболевания периферических артерий также увеличиваются от 2 до 4 раз у больных сахарным диабетом.

Текущим критерием диагностики СД2, установленным Американской ассоциацией диабета, является уровень глюкозы натощак >126 мг/дл, что было установлено на основании риска развития офтальмологических и почечных микрососудистых осложнений при значениях, превышающих этот предел. Тем не менее, несколько работ показали, что пациенты с измененным уровнем глюкозы натощак (≥100 мг/дл - <126 мг/дл) имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.

Недавно мы сообщили в Колумбии о существовании сильной связи между наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и изменением уровня глюкозы в плазме натощак, причем эта связь была сильнее с наличием аномальных уровней глюкозы в крови после теста на перегрузку глюкозой. Эта связь была объяснена тем, что гипергликемия сама по себе может быть связана с развитием атеросклероза из-за метаболических и структурных изменений на эндотелиальном уровне. В долгосрочной перспективе это может привести к необратимым изменениям; точка «невозврата», приводящая к сердечно-сосудистым осложнениям, характерным для сахарного диабета. Согласно этим наблюдениям, наша группа недавно показала, что пациенты с измененной гликемией натощак, независимо от других классических факторов сердечно-сосудистого риска, имеют больший риск ишемической болезни сердца, подтверждая гипотезу о том, что гипергликемия приводит к структурным изменениям в эндотелиальной стенке.

Хорошо известно, что у людей с резистентностью к инсулину наблюдается меньшая вазодилатация, опосредованная инсулином, и измененная эндотелийзависимая вазодилатация. Кроме того, было описано, что инсулин вызывает физиологическое расширение сосудов в скелетных мышцах здоровых людей, эффект, который блокируется при инсулинорезистентном ожирении. В нашей популяции мы обнаружили, что ожирение, гиперхолестеринемия и диабет связаны с опосредованным потоком уменьшением вазодилатации. Эндотелиальная дисфункция тесно связана с синдромом резистентности к инсулину. В то же время эндотелиальная дисфункция ухудшает резистентность к инсулину, повышает реактивность сосудов и предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям. Было высказано предположение, что сосудорасширяющий эффект инсулина в первую очередь обусловлен большей экспрессией мРНК эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) из-за вероятного увеличения скорости транскрипции. Есть элементы, подтверждающие тот факт, что эта активность модулируется белком С-киназы (PKC). Ингибирование PKC увеличивает уровни мРНК для eNOS. Продолжительная инкубация эндотелиальных клеток с селективным ингибитором бета-изоформы ПКС повышает уровень мРНК eNOS. Это наблюдение может иметь важное клиническое значение, поскольку активация ПКС в сосудистой сети у пациентов с диабетом приводит к изменению сосудистой стенки. Существующая связь между эндотелиальной дисфункцией и резистентностью к инсулину зависит от множества факторов. Ожирение вызывает изменение функции эндотелия в метаболически активном капиллярном русле, изменяя липазный липопротеин (LPL), который связан с эндотелием гликозаминогликанами. Окончательная их потеря, вызванная агрессивными факторами, такими как курение и свободные радикалы кислорода, изменяет функцию эндотелия, а также ослабляет действие LPL, вызывая гипертриглицеридемию, которая является фактором резистентности к инсулину. В то же время изменение эндотелиальной функции в капиллярных руслах снижает интерстициальный кровоток, перенося меньше инсулина или задерживая его доставку в мышечную ткань. Кроме того, было высказано предположение, что в сосудах, орошающих скелетные мышцы, поверхность функционально нормального эндотелия меньше. Также было показано, что гиперинсулинемия предсказывает появление атеросклероза и сердечно-сосудистых событий независимо от других факторов риска.

Увеличение адипоцитов на абдоминальном уровне напрямую связано с состоянием резистентности к инсулину и гиперинсулинизмом. Гиперинсулинемия способствует высвобождению свободных жирных кислот адипоцитами и последующей их трансформации в печени в окисленные ЛПНП, обладающие большим атерогенным потенциалом. Кроме того, абдоминальные адипоциты в ответ на увеличение количества свободных жирных кислот, окисленных ЛПНП или любого другого нечетко определенного метаболического фактора увеличивают выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и интерлейкин-6. (IL-6), которые, как было показано, способны снижать экспрессию и активность синтазы оксида азота (eNOS) в культивируемых клетках эндотелия пуповины человека, что позволяет предположить, что это может быть механизм, с помощью которого абдоминальное ожирение связано с эндотелиальной дисфункцией. . В этом смысле мы недавно продемонстрировали, что в культивируемых эндотелиальных клетках ангиотензин II через рецептор AT1 стимулирует выработку TNF-α, который в то же время активирует металлопротеиназу 2, фермент, вызывающий изменения в структуре эндотелия и в стабильность атеросклеротической бляшки. Этот эффект ангиотензина II опосредуется рецептором AT1, поскольку мы показали, что кандесартан ингибирует продукцию TNF-α, индуцированную ангиотензином II.

Увеличение производства и накопления свободных жирных кислот может быть механизмом, с помощью которого ангиотензин II связан с развитием резистентности к инсулину. Было продемонстрировано, что повышенные уровни свободных жирных кислот вызывают резистентность к инсулину за счет ингибирования транспорта и фосфорилирования глюкозы на мышечном уровне с последующим снижением синтеза гликогена и окисления глюкозы. Кроме того, было высказано предположение, что свободные жирные кислоты могут мешать стимуляции инсулина в GLUT 4 и активности гексокиназы. Также ангиотензин II оказывает стимулирующее действие на скорость транскрипции гена ob в адипоцитах человека. Ген ob отвечает за кодификацию белка лептина, подавляющего аппетит и регулирующего термогенез. Хроническое и устойчивое повышение уровня лептина приводит к состоянию резистентности к лептину, состоянию, при котором гормон теряет свое физиологическое действие. Увеличение уровня лептина вызывает большую экспрессию UPC 2 (разобщающий белок 2) в действии, опосредованном рецепторами, активируемыми пролиферацией пероксисом (PPAR), которые вмешиваются в митохондриальную дыхательную цепь в бета-клетках поджелудочной железы, приводя к снижению образование АТФ и блокирование первого пика секреции инсулина. Этот компенсирующий механизм, по-видимому, противоположен липогенному эффекту инсулина и позволяет избежать увеличения накопления липидов. К сожалению, производными последствиями этого изменения секреции инсулина являются более низкая эффективность поддержания эугликемии и поддержания глюцидного гомеостаза. С другой стороны, гиперлептинемия, опосредуя симпатическую активность и увеличивая резорбцию натрия в почках, приводит к повышению кровяного давления, что усиливает экспрессию ангиотензиногена, продуцируемого гипертрофированными липидными клетками. Эти клетки вырабатывают ангиотензин II для активации дифференцировки адипоцитов и регулирования накопления жира в ответ на изменения в питании.

Недавние клинические испытания показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и АРА II снижают риск возникновения новых случаев СД2 по сравнению с другими антигипертензивными препаратами. Тем не менее, никакие клинические испытания не были посвящены изучению влияния АРА II на улучшение дисгликемии и профилактику диабета 2 типа. Кроме того, лечение ИАПФ и АРА II показало улучшение резистентности к периферическим инсулина как в моделях на животных, так и в клинических исследованиях. Механизм, с помощью которого блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы благотворно влияет на чувствительность к инсулину, полностью не выяснен. На тучных крысах типа Zucker было продемонстрировано, что хроническая обработка селективным рецептором ARA II вызывает значительное увеличение экспрессии транспортера GLUT 4 в скелетных мышцах и снижение концентрации жирных кислот в плазме, связанное с улучшением реактивности. к инсулину.

Хотя механизмы все еще спекулятивны, положительные эффекты блокады ренин-ангиотензиновой системы, продемонстрированные в нескольких исследованиях, таких как HOPE, LIFE, VALUE, на чувствительность к инсулину и на предотвращение развития новых случаев СД2, позволяют предположить, что ангиотензин II, продуцируемый в адипоцитах лиц с ожирением, связан с синдромом резистентности к инсулину и поддерживает проведение клинических испытаний, направленных на установление положительного эффекта АРА II в профилактике СД 2 у предрасположенных лиц из групп населения с высоким риском развития ССЗ и сахарный диабет, как колумбийский.

Гипотеза:

У недиабетических пациентов без гипертонии с дисгликемией и абдоминальным ожирением:

Лечение кандесартаном в дозе 16/32 мг/сут в течение 6 мес улучшает углеводный обмен, определяемый индексом чувствительности к инсулину HOMA, пероральным тестом на толерантность к глюкозе (OGTT), уровнем глюкозы в плазме натощак и гликозилированным гемоглобином (HbA1c).

Влияние лечения кандесартаном на углеводный обмен связано со снижением концентрации в плазме адипоцитокинов, таких как ИЛ-6, СРБ, лептин и адипонектин; и маркеры окислительного стресса, такие как концентрация малонового альдегида в плазме и концентрация 8-изопростана в моче.

Эти эффекты на углеводный обмен, воспалительные адипоцитокины или маркеры окислительного стресса не зависят от изменений артериального давления.

Цели исследования:

Общие цели:

Изучить влияние лечения кандесартаном на углеводный обмен, уровни воспалительных адипоцитокинов и маркеры окислительного стресса у пациентов без диабета и гипертензии с дисгликемией и абдоминальным ожирением.

Конкретные цели:

У недиабетических пациентов без гипертонии с абдоминальным ожирением и дисгликемией:

Установить влияние лечения кандесартаном (16/32 мг/сут) на углеводный обмен, оцениваемый с помощью индекса НОМА, уровней глюкозы в плазме натощак, ПГТТ и уровней HbA1c.

Изучить влияние кандесартана 16/32 мг/сут в течение 6 месяцев на уровни адипоцитокинов в плазме натощак, таких как лептин, адипонектин, ИЛ-6 и СРБ.

Определить, снижает ли лечение кандесартаном (16/32 мг/сут в течение 6 месяцев) концентрацию маркеров окислительного стресса, таких как уровень малонового альдегида в плазме и уровень 8-изопростана в моче.

Определить, независимы ли эффекты кандесартана на углеводный обмен, концентрации адипоцитокинов и маркеров окислительного стресса от его влияния на артериальное давление.

Дизайн исследования:

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное клиническое исследование для оценки влияния кандесартана (16/32 мг/сут в течение 6 месяцев) на метаболические, окислительные и воспалительные параметры у пациентов без диабета и без гипертонии. с дисгликемией и абдоминальным ожирением.

Методы лечения:

Лечение А: кандесартан 16 мг (одна таблетка в день), принимаемый во время завтрака в течение 4 недель, в зависимости от переносимости пациента доза будет увеличена до 32 мг/сут (две таблетки) в течение следующих 20 недель.

Лечение B: Таблетки плацебо назначаются аналогично лечению A (одна таблетка в течение 4 недель, а затем по 2 таблетки в день в течение следующих 20 недель).

Все субъекты будут включены в программу гигиенически-диетических мер (MHD; образовательная, диетическая и физическая поддержка) во время исследования.

Учебные группы:

Исследование охватывает два направления

Группа 1: будет получать лечение А сначала в течение первых 24 недель, а затем лечение В в течение последних 24 недель.

Группа 2: будет получать лечение B в течение первых 24 недель, а затем лечение A в течение последних 24 недель.

Население:

В исследование будут включены пациенты обоих полов, не страдающие диабетом и не страдающие гипертонией, старше 18 лет с абдоминальным ожирением и дисгликемией.

Абдоминальное ожирение определяется как диаметр талии более 90 см у мужчин и 80 см у женщин.

Дисгликемия определяется как наличие уровня глюкозы в плазме натощак от 100 до 125 мг/дл и/или при тесте на толерантность к глюкозе через 2 часа от 140 мг/дл до 200 мг/дл.

Размер образца:

Размер выборки был оценен с учетом перекрестного дизайна клинического испытания и следуя предложению Хиллса и Армитиджа, приняв ошибку типа I 0,05, мощность 90% и предполагая разницу в 20% в индексе HOMA через 6 месяцев. лечения кандесартаном (от 3 до 2,4) и максимальное стандартное отклонение 1,5, размер выборки оценивался в 84 субъекта. Скорректировав уровень потерь на 8%, окончательный размер выборки составит 100 человек (по 50 человек в каждой группе).

Этот размер выборки обеспечивает мощность 90% для обнаружения различий в гликемии натощак не менее 8 мг/дл (0,44 ммоль/л) со стандартным отклонением (СО) 20 мг/дл. (1,1 ммоль/л) или разница 14 мг/дл (0,77 ммоль/л) в течение 2 часов после нагрузки SD гликемии 40 мг/дл (2,2 ммоль/л).

Статистический анализ:

Исследование принципиально изложено как исследование эффективности профилактики развития сахарного диабета и изменения углеводного обмена. Средние значения и пропорции с соответствующими 95% доверительными интервалами для клинически значимых переменных, измеренных во время исходной оценки, будут получены в описательном анализе. Для оценки наличия различий между группами будут использоваться t-критерий Стьюдента, критерий Манна-Уитни, критерий CHI2 или точный критерий Фишера по исследуемой переменной. Линейная множественная регрессия будет использоваться с целью сравнения групп лечения с исходным уровнем и его изменениями до конца 6-го месяца каждого лечения. Рассматривается возможность выполнения корректировок по необходимым исходным параметрам и факторам риска и предшествующему лечению в каждой из групп лечения.

Анализ будет проводиться с использованием подхода «намерение лечить». Значение p ниже 0,05 будет считаться статистически значимым. Первичная конечная точка анализа будет определяться изменением значения индекса НОМА, исходного уровня глюкозы и уровня глюкозы в плазме после зарядки. Вторичная конечная точка для анализов будет включать возможные изменения в сыворотке инсулина, лептина и адипонектина, маркеров воспаления и маркеров окислительного стресса.

Реестр безопасности лечения и анализ будут проводиться посредством клинического обзора и статистики зарегистрированных нежелательных явлений.

Комитет безопасности и комитет по назначению мероприятий:

В соответствии с Гармонизированными трехсторонними рекомендациями Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики будет создан комитет по безопасности и назначению мероприятий.

Этические аспекты:

Клиническое исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией, Руководящими принципами надлежащей клинической практики и колумбийским законодательством (Резолюция 8430-93 Министерства здравоохранения). Пациент предоставит письменное информированное согласие в форме, предназначенной для этой цели.

Информация, полученная в ходе исследования, будет конфиденциальной и будет использоваться строго в целях, предусмотренных протоколом.

Наконец, пациент может отказаться от дальнейшего участия в исследовании в любой момент после предоставления своего согласия. Исследование будет одобрено комитетом по этике FVC. Все оценки будут проводиться обученным персоналом. Образцы крови будут взяты в асептических условиях опытным бактериологом.

Хронология исследования:

Срок обучения составит 36 месяцев. Начало будет определено финансовым одобрением проекта.