Studio clinico per valutare gli effetti del candesartan sul metabolismo dei carboidrati nei soggetti obesi (ARAMIA)

Sfondo:

Negli ultimi anni, la prevalenza mondiale del diabete mellito di tipo II (DM2) è aumentata notevolmente, con un impatto sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare. È stato stimato che più di 171 milioni di persone soffrano di questa malattia (2,8% della popolazione mondiale) e si prevede che aumenterà a 366 milioni (6,5%) nel 2030, di cui 298 milioni proverranno dai paesi in via di sviluppo. Attualmente, in America Latina, gli intervalli di prevalenza del DM2 sono compresi tra l'1,2% e l'8%, e si prevede un aumento del 38% nei prossimi 10 anni, con livelli più elevati nelle zone urbane.

Recentemente, abbiamo dimostrato che la popolazione colombiana con una circonferenza addominale inferiore a quella riportata nelle popolazioni caucasiche presentava un aumentato rischio di sindrome metabolica sviluppata e malattia coronarica. Inoltre, l'obesità addominale nella nostra popolazione è associata a livelli più elevati di marcatori infiammatori, come la proteina C-reattiva (PCR) e le citochine proinfiammatorie. Al giorno d'oggi, la relazione tra obesità addominale, infiammazione, insulino-resistenza, diabete mellito di tipo 2, sindrome metabolica e malattie cardiovascolari è un obiettivo cruciale della ricerca, soprattutto in popolazioni come quella colombiana, ad alto rischio di essere colpite dall'epidemia di diabete mellito e malattie cardiovascolari. L'insorgenza di DM2 è associata a un aumento da 2 a 4 volte del rischio di sviluppare malattia coronarica. I pazienti diabetici che presentano angina instabile hanno un rischio maggiore di sviluppare infarto miocardico acuto (IMA) ei pazienti diabetici con IMA hanno un rischio maggiore di morte rispetto ai pazienti non diabetici. Inoltre, i soggetti con DM2 hanno un aumentato rischio di andare incontro a eventi cardiovascolari (da 1,5 a 3 volte), e una maggiore recidiva e mortalità per queste cause. Anche l'incidenza e la gravità della malattia arteriosa periferica sono aumentate da 2 a 4 volte nei pazienti diabetici.

L'attuale criterio per la diagnosi di DM2 stabilito dall'American Association of Diabetes è un livello di glucosio a digiuno >126 mg/dl, stabilito sulla base del rischio di incorrere in complicanze microvascolari oftalmiche e renali con valori superiori a tale limite. Tuttavia, diversi lavori hanno dimostrato che i pazienti con livelli di glicemia a digiuno alterati (≥100 mg/dl - <126 mg/dl) hanno un aumentato rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare.

Recentemente abbiamo segnalato in Colombia l'esistenza di una forte associazione tra la presenza di fattori di rischio cardiovascolare e alterazione della glicemia a digiuno, associazione maggiore con la presenza di livelli ematici di glucosio anormali dopo il test di sovraccarico di glucosio. Questa associazione è stata spiegata poiché l'iperglicemia di per sé può essere implicata nello sviluppo dell'aterosclerosi a causa di cambiamenti metabolici e strutturali a livello endoteliale. A lungo termine può provocare alterazioni irreversibili; un punto di "non ritorno" che porta alle complicanze cardiovascolari tipiche del diabete. Secondo queste osservazioni, il nostro gruppo ha recentemente dimostrato che i pazienti con glicemia alterata a digiuno, indipendentemente da altri classici fattori di rischio cardiovascolare, presentano un maggior rischio di malattia coronarica, avvalorando l'ipotesi che l'iperglicemia porti a modificazioni strutturali della parete endoteliale.

È ben noto che le persone con insulino-resistenza presentano una minore vasodilatazione mediata dall'insulina e un'alterata vasodilatazione endotelio dipendente. Inoltre, è stato descritto che l'insulina provoca una vasodilatazione fisiologica nel muscolo scheletrico di soggetti sani, un effetto che è bloccato nell'obesità insulino-resistente. Nella nostra popolazione, troviamo che l'obesità, l'ipercolesterolemia e il diabete sono correlati a una riduzione della vasodilatazione flusso-mediata. La disfunzione endoteliale è fortemente correlata con la sindrome da insulino-resistenza. Allo stesso tempo, la disfunzione endoteliale peggiora la resistenza all'insulina, aumenta la reattività vascolare e predispone alle malattie cardiovascolari. È stato proposto che l'effetto vasodilatatore dell'insulina sia principalmente dovuto a una maggiore espressione di mRNA per l'ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) a causa di un probabile aumento della velocità di trascrizione. Ci sono elementi a sostegno del fatto che questa attività sia modulata dalla proteina C-chinasi (PKC). L'inibizione della PKC aumenta i livelli di mRNA per eNOS. L'incubazione prolungata delle cellule endoteliali con un inibitore selettivo dell'isoforma PKC beta aumenta i livelli di mRNA di eNOS. Questa osservazione può avere importanti implicazioni cliniche in quanto l'attivazione della PKC nel sistema vascolare di soggetti diabetici in alterazione della parete vascolare. La relazione esistente tra disfunzione endoteliale e insulino-resistenza dipende da molteplici fattori. L'obesità genera un'alterazione della funzione endoteliale nel letto capillare metabolicamente attivo, alterando la lipasi lipoproteina (LPL) che è legata all'endotelio dai glicosaminoglicani. La perdita definitiva di questi causata da fattori aggressivi come il fumo ei radicali liberi dell'ossigeno, altera la funzione endoteliale e compromette anche l'azione del LPL causando ipertrigliceridemia che è un fattore di insulino-resistenza. Allo stesso tempo, l'alterazione della funzione endoteliale nei letti capillari riduce il flusso interstiziale, trasportando meno insulina o ritardandone il rilascio al tessuto muscolare. Inoltre, è stato proposto che ci sia meno superficie di endotelio funzionalmente normale nei vasi che irrigano il muscolo scheletrico. È stato inoltre dimostrato che l'iperinsulinemia predice la comparsa di aterosclerosi ed eventi cardiovascolari, indipendentemente da altri fattori di rischio.

L'aumento degli adipociti a livello addominale è direttamente correlato con una condizione di insulino-resistenza e iperinsulinismo. L'iperinsulinemia favorisce il rilascio di acidi grassi liberi da parte dell'adipocita e la sua successiva trasformazione epatica in LDL ossidate, che hanno un grande potenziale aterogenico. Inoltre, gli adipociti addominali in risposta all'aumento degli acidi grassi liberi, delle LDL ossidate o di qualsiasi altro fattore metabolico non ben definito aumentano la produzione e il rilascio di citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l'interleuchina-6 (IL-6), che hanno dimostrato di essere in grado di ridurre l'espressione e l'attività dell'ossido nitrico sintasi (eNOS) nelle cellule dell'endotelio ombelicale umano coltivato, suggerendo che questo potrebbe essere il meccanismo attraverso il quale l'obesità addominale è correlata alla disfunzione endoteliale . In questo senso, abbiamo recentemente dimostrato che in cellule endoteliali in coltura l'angiotensina II, attraverso il recettore AT1, stimola la produzione di TNF-α, che contemporaneamente attiva la metalloproteinasi 2, enzima che induce cambiamenti nella struttura dell'endotelio e nella stabilità della placca aterosclerotica. Questo effetto dell'angiotensina II è mediato dal recettore AT1, poiché abbiamo dimostrato che il CANDESARTAN ha inibito la produzione di TNF-α indotta dall'angiotensina II.

L'aumento della produzione e dello stoccaggio di acidi grassi liberi può essere il meccanismo attraverso il quale l'angiotensina II è correlata allo sviluppo dell'insulino-resistenza. È stato dimostrato che gli elevati livelli di acidi grassi liberi inducono insulino-resistenza attraverso l'inibizione del trasporto e della fosforilazione del glucosio a livello muscolare, seguita da una riduzione della sintesi del glicogeno e dell'ossidazione del glucosio. Inoltre, è stato suggerito che gli acidi grassi liberi possono interferire nella stimolazione dell'insulina nel GLUT 4 e nell'attività dell'esochinasi. Inoltre, l'angiotensina II ha un effetto stimolante sulla velocità di trascrizione del gene ob negli adipociti umani. Il gene ob ha il compito di codificare la proteina leptina, che inibisce l'appetito e regola la termogenesi. L'aumento cronico e prolungato dei livelli di leptina porta a una condizione di leptino-resistenza, una condizione in cui l'ormone perde le sue azioni fisiologiche. L'aumento dei livelli di leptina produce una maggiore espressione di UPC 2 (Uncoupling protein 2) in un'azione mediata dai recettori attivati ​​dal proliferatore del perossisoma (PPARs), che interferisce con la catena respiratoria mitocondriale nelle cellule beta pancreatiche, arrivando ad una riduzione di la generazione di ATP e bloccando il primo picco di secrezione di insulina. Questo meccanismo di compensazione sembra essere contrario all'effetto lipogenico dell'insulina ed evita un maggiore accumulo di lipidi. Sfortunatamente, le conseguenze derivate di questa alterazione della secrezione insulinica sono una minore efficacia nel mantenere l'euglicemia e mantenere un'omeostasi glucidica. D'altra parte, l'iperleptinemia, mediando l'attività simpatica e aumentando il riassorbimento renale di sodio, porta all'aumento della pressione arteriosa, che si aggiunge alla maggiore espressione dell'angiotensinogeno prodotto dalle cellule lipidiche ipertrofiche. Queste cellule generano angiotensina II per attivare la differenziazione degli adipociti e per regolare l'accumulo di grasso in risposta ai cambiamenti nutrizionali.

Recentemente, alcuni studi clinici hanno dimostrato che gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) e ARA II, riducono il rischio di presentare nuovi casi di DM2 rispetto ad altre terapie antiipertensive. Tuttavia, nessuno studio clinico ha affrontato in modo specifico lo studio degli effetti dell'ARA II nel miglioramento della disglicemia e nella prevenzione del diabete di tipo 2. Inoltre, il trattamento con ACEI e ARA II ha dimostrato di migliorare la resistenza alla insulina sia nei modelli animali che negli studi clinici. Il meccanismo mediante il quale il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone ha un effetto benefico sulla risposta all'insulina non è stato completamente chiarito. In ratti obesi di tipo Zucker, è stato dimostrato che il trattamento cronico con un recettore ARA II selettivo ha prodotto un aumento significativo dell'espressione del trasportatore GLUT 4 nel muscolo scheletrico e una riduzione delle concentrazioni di acidi grassi plasmatici associata a un miglioramento della responsività all'insulina.

Sebbene i meccanismi siano ancora speculativi, gli effetti benefici del blocco del sistema renina-angiotensina, dimostrati in diversi studi quali HOPE, LIFE, VALUE, sulla responsività all'insulina e nella prevenzione dello sviluppo di nuovi casi di DM2, suggeriscono che l'angiotensina II prodotta negli adipociti di soggetti obesi è associata alla sindrome da insulino-resistenza e supporta l'esecuzione di studi clinici orientati a stabilire l'effetto benefico di ARA II nella prevenzione del DM2 in individui suscettibili provenienti da popolazioni ad alto rischio di sviluppare CVD e diabete mellito, come quello colombiano.

Ipotesi:

In soggetti non diabetici non ipertesi con disglicemia e obesità addominale:

Il trattamento con candesartan 16/32 mg/die per 6 mesi migliora il metabolismo dei carboidrati misurato dall'indice di sensibilità all'insulina HOMA, dal test orale di tolleranza al glucosio (OGTT), dai livelli di glucosio plasmatico a digiuno e dall'emoglobina glicosilata (HbA1c).

Gli effetti del trattamento con candesartan sul metabolismo dei carboidrati sono correlati ad una riduzione della concentrazione plasmatica di adipocitochine quali IL-6, CRP, Leptina e Adiponectina; e marcatori di stress ossidativo come le concentrazioni plasmatiche di malonaldeide e la concentrazione urinaria di 8-isoprostani.

Questi effetti sul metabolismo dei carboidrati, sulle adipocitochine infiammatorie o sui marcatori dello stress ossidativo sono indipendenti dalle variazioni della pressione arteriosa.

Obiettivi dello studio:

Obiettivi generali:

Studiare l'impatto del trattamento con candesartan sul metabolismo dei carboidrati, adipocitochine infiammatorie e livelli e marcatori di stress ossidativo in soggetti non diabetici non ipertesi con disglicemia e obesità addominale.

Obiettivi specifici:

In soggetti non diabetici non ipertesi con obesità addominale e disglicemia:

Per stabilire l'impatto del trattamento con candesartan (16/32 mg/die) nel metabolismo dei carboidrati valutati attraverso l'indice HOMA, i livelli plasmatici di glucosio a digiuno, OGTT e i livelli di HbA1c.

Studiare gli effetti di candesartan 16/32 mg/die durante 6 mesi sui livelli plasmatici a digiuno di adipocitochine come leptina, adiponectina, IL-6 e CRP.

Determinare se il trattamento con candesartan (16/32 mg/die per 6 mesi) riduce la concentrazione di marcatori di stress ossidativo come i livelli plasmatici di malonaldeide e i livelli urinari di 8-isoprostani.

Per determinare se gli effetti del candesartan sul metabolismo dei carboidrati, sulle adipocitochine e sulle concentrazioni dei marcatori dello stress ossidativo, sono indipendenti dal suo effetto sulla pressione sanguigna.

Disegno dello studio:

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over, per valutare gli effetti di candesartan (16/32 mg/die per 6 mesi) sui parametri metabolici, ossidativi e infiammatori, in soggetti non diabetici non ipertesi con disglicemia e obesità addominale.

Trattamenti in studio:

Trattamento A: Candesartan 16 mg (una compressa al giorno) assunto a colazione per 4 settimane, a seconda della tolleranza del soggetto il dosaggio verrà aumentato a 32 mg/die (due compresse) durante le successive 20 settimane.

Trattamento B: compresse di placebo somministrate in modo simile al trattamento A (una compressa per 4 settimane e poi 2 compresse al giorno per le successive 20 settimane).

Tutti i soggetti saranno inclusi in un programma di misure igienico-dietetiche (MHD; supporto educativo, nutrizionale ed esercizio fisico) durante lo studio.

Gruppi di studio:

Lo studio abbraccia due braccia

Gruppo 1: riceverà prima il trattamento A durante le prime 24 settimane e poi il trattamento B durante le ultime 24 settimane.

Gruppo 2: riceverà il trattamento B durante le prime 24 settimane e poi il trattamento A durante le ultime 24 settimane.

Popolazione:

Lo studio sarà integrato da soggetti non diabetici non ipertesi di entrambi i sessi, di età superiore ai 18 anni con obesità addominale e disglicemia.

L'obesità addominale è definita come un diametro della vita superiore a 90 cm negli uomini e 80 cm nelle donne.

La disglicemia è definita come avere livelli di glucosio plasmatico a digiuno tra 100 e 125 mg/dL e/o al test di tolleranza al glucosio a 2 ore tra 140 mg/dL e 200 mg mg/dL.

Dimensione del campione:

La dimensione del campione è stata stimata considerando un crossover, disegno di sperimentazione clinica e seguendo la proposta di Hills e Armitage accettando un errore di tipo I di 0,05, una potenza del 90% e ipotizzando una differenza del 20% nell'indice HOMA dopo 6 mesi del trattamento con candesartan (da 3 a 2,4) e una deviazione standard massima di 1,5, è stata stimata una dimensione del campione di 84 soggetti. Regolando il tasso di perdite dell'8%, la dimensione finale del campione è di 100 soggetti (50 in ciascun gruppo).

Questa dimensione del campione garantisce una capacità del 90% di rilevare differenze nella glicemia a digiuno di almeno 8 mg/dL (0,44 mmol/L), con una deviazione standard (DS) di 20 mg/dL. (1,1 mmol/L) o una differenza di 14 mg/dL (0,77 mmol/L) nella DS della glicemia post-carico di 2 ore di 40 mg/dl (2,2 mmol/L).

Analisi statistica:

Lo studio si propone fondamentalmente come uno studio di efficacia sulla prevenzione dello sviluppo del diabete mellito e sulle alterazioni del metabolismo glucidico. Le medie e le proporzioni con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% per le variabili clinicamente rilevanti misurate durante la valutazione di base saranno ottenute in un'analisi descrittiva. Per valutare la presenza di differenze tra i gruppi si utilizzerà il test t di Student, il test di Mann-Whitney, il test CHI2 o il test esatto di Fisher in funzione della variabile in esame. Verrà utilizzata una regressione multipla lineare allo scopo di confrontare i gruppi di trattamento dal basale e le sue modifiche fino alla fine del mese 6 di ciascun trattamento. Viene presa in considerazione la possibilità di eseguire aggiustamenti in base ai parametri di base richiesti e ai fattori di rischio e al trattamento precedente in ciascuno dei gruppi di trattamento.

L'analisi sarà eseguita mediante l'approccio per intenzione al trattamento. Un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. L'endpoint primario per l'analisi sarà effettuato sulla variazione del valore dell'indice HOMA, del glucosio basale e dei livelli plasmatici di glucosio post-carica. L'endpoint secondario per le analisi includerà i possibili cambiamenti nell'insulina sierica, nella leptina e nell'adiponectina, nei marcatori infiammatori e nei marcatori dello stress ossidativo.

Il registro e l'analisi della sicurezza del trattamento saranno realizzati attraverso la revisione clinica e le statistiche degli eventi avversi segnalati.

Comitato per la sicurezza e Comitato per l'assegnazione degli eventi:

Verrà creato un comitato di assegnazione della sicurezza e degli eventi, secondo le linee guida tripartite armonizzate della Conferenza internazionale di armonizzazione per le buone pratiche cliniche.

Aspetti etici:

La sperimentazione clinica sarà condotta secondo la Dichiarazione di Helsinki, le linee guida di buona pratica clinica e la legislazione colombiana (Risoluzione 8430-93 del Ministero della Salute). Il paziente fornirà il consenso informato scritto in una forma progettata per tale scopo.

Le informazioni generate dallo studio saranno riservate e rigorosamente utilizzate per gli scopi previsti dal protocollo.

Infine, il paziente può rifiutarsi di continuare a partecipare allo studio in qualsiasi momento dopo aver fornito il proprio consenso. Lo studio sarà approvato dal comitato etico di FVC. Tutte le valutazioni saranno eseguite da personale qualificato. I campioni di sangue saranno raccolti in condizioni asettiche da un esperto batteriologo.

Cronologia dello studio:

Il periodo di studio sarà di 36 mesi. L'avvio sarà definito dall'approvazione finanziaria del progetto.