Klinische Studie zur Bewertung der Auswirkungen von Candesartan auf den Kohlenhydratstoffwechsel von übergewichtigen Probanden (ARAMIA)

Hintergrund:

In den letzten Jahren hat die weltweite Prävalenz von Diabetes mellitus Typ II (DM2) dramatisch zugenommen, was sich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität auswirkt. Schätzungen zufolge leiden mehr als 171 Millionen Menschen an dieser Krankheit (2,8 % der Weltbevölkerung), und es wird vorhergesagt, dass sie bis 2030 auf 366 Millionen (6,5 %) ansteigen wird, von denen 298 Millionen aus Entwicklungsländern stammen werden. Derzeit liegen die DM2-Prävalenzbereiche in Lateinamerika zwischen 1,2 % und 8 %, und es wird erwartet, dass sie in den nächsten 10 Jahren um 38 % steigen wird, mit höheren Werten in den städtischen Gebieten.

Kürzlich haben wir gezeigt, dass die kolumbianische Bevölkerung mit einem geringeren Bauchumfang als bei kaukasischen Bevölkerungsgruppen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines metabolischen Syndroms und einer koronaren Herzkrankheit aufwies. Darüber hinaus ist abdominale Adipositas in unserer Bevölkerung mit höheren Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie C-reaktivem Protein (CRP) und proinflammatorischen Zytokinen verbunden. Heutzutage ist die Beziehung zwischen abdominaler Fettleibigkeit, Entzündungen, Insulinresistenz, Diabetes mellitus Typ 2, metabolischem Syndrom und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein entscheidendes Ziel der Forschung, insbesondere in Bevölkerungsgruppen wie der Kolumbianer, die einem hohen Risiko ausgesetzt sind, von der Diabetes-Epidemie betroffen zu sein mellitus und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Das Auftreten von DM2 ist mit einem 2- bis 4-fachen Anstieg des Risikos für die Entwicklung einer Koronarerkrankung verbunden. Die diabetischen Patienten, die eine instabile Angina zeigen, haben ein größeres Risiko, einen akuten Myokardinfarkt (AMI) zu entwickeln, und die diabetischen Patienten mit AMI haben ein höheres Todesrisiko als die nicht-diabetischen Patienten. Darüber hinaus haben die Patienten mit DM2 ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (1,5- bis 3-mal) und ein höheres Wiederauftreten und eine höhere Sterblichkeit für diese Ursachen. Die Inzidenz und der Schweregrad der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit sind bei Diabetikern ebenfalls um das 2- bis 4-fache erhöht.

Das aktuelle Kriterium für die DM2-Diagnose, das von der American Association of Diabetes festgelegt wurde, ist ein Glukosespiegel im Fasten > 126 mg/dl, der auf der Grundlage des Risikos festgelegt wurde, ophthalmologische und renale mikrovaskuläre Komplikationen mit Werten zu erleiden, die diesen Grenzwert überschreiten. Dennoch haben mehrere Arbeiten gezeigt, dass Patienten mit veränderten Nüchternglukosewerten (≥100 mg/dl - <126 mg/dl) ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität haben.

Wir haben kürzlich in Kolumbien über die Existenz einer starken Assoziation zwischen dem Vorhandensein von kardiovaskulären Risikofaktoren und verändertem Nüchternblutzucker berichtet, wobei diese Assoziation größer ist, wenn nach dem Glukoseüberladungstest abnorme Glukosewerte im Blut vorhanden sind. Diese Assoziation wurde erklärt, da die Hyperglykämie per se aufgrund von metabolischen und strukturellen Veränderungen auf Endothelebene mit der Entwicklung von Arteriosklerose in Verbindung gebracht werden kann. Langfristig kann es zu irreversiblen Veränderungen kommen; ein "Non-Returning"-Punkt, der zu Diabetes-typischen kardiovaskulären Komplikationen führt. Gemäß diesen Beobachtungen hat unsere Gruppe kürzlich gezeigt, dass Patienten mit veränderter Glykämie im Fasten unabhängig von anderen klassischen Faktoren des kardiovaskulären Risikos ein höheres Risiko für eine Koronarerkrankung darstellen, was die Hypothese stützt, dass die Hyperglykämie zu strukturellen Veränderungen in der Endothelwand führt.

Es ist allgemein bekannt, dass Menschen mit Insulinresistenz eine geringere durch Insulin vermittelte Vasodilatation und eine veränderte Endothel-abhängige Vasodilatation aufweisen. Zusätzlich wurde beschrieben, dass Insulin eine physiologische Vasodilatation in der Skelettmuskulatur von gesunden Probanden verursacht, eine Wirkung, die bei insulinresistenter Fettleibigkeit blockiert ist. In unserer Bevölkerung stellen wir fest, dass Fettleibigkeit, Hypercholesterinämie und Diabetes mit einer flussvermittelten Verringerung der Vasodilatation zusammenhängen. Die endotheliale Dysfunktion steht in engem Zusammenhang mit dem Insulinresistenzsyndrom. Gleichzeitig verschlechtert die endotheliale Dysfunktion die Insulinresistenz, erhöht die vaskuläre Reaktivität und prädisponiert für kardiovaskuläre Erkrankungen. Es wurde vorgeschlagen, dass die gefäßerweiternde Wirkung des Insulins hauptsächlich auf einer größeren Expression von mRNA für die endotheliale Stickoxidsynthase (eNOS) aufgrund einer wahrscheinlichen Erhöhung der Transkriptionsrate beruht. Es gibt Elemente, die die Tatsache unterstützen, dass diese Aktivität durch das C-Kinase-Protein (PKC) moduliert wird. Die Hemmung von PKC erhöht die mRNA-Spiegel für eNOS. Längere Inkubation von Endothelzellen mit einem selektiven Inhibitor der PKC-beta-Isoform erhöht die mRNA-Spiegel von eNOS. Diese Beobachtung kann wichtige klinische Implikationen haben, da die PKC-Aktivierung im Gefäßsystem von Diabetikern eine Veränderung der Gefäßwand bewirkt. Die bestehende Beziehung zwischen endothelialer Dysfunktion und Insulinresistenz ist von mehreren Faktoren abhängig. Fettleibigkeit erzeugt eine Veränderung der Endothelfunktion im metabolisch aktiven Kapillarbett, wobei das Lipase-Lipoprotein (LPL) verändert wird, das durch Glykosaminoglykane mit dem Endothel verbunden ist. Der endgültige Verlust dieser durch aggressive Faktoren wie Rauchen und freie Sauerstoffradikale verändert die Endothelfunktion und beeinträchtigt auch die Wirkung der LPL, was zu Hypertriglyceridämie führt, die ein Insulinresistenzfaktor ist. Gleichzeitig verringert die Veränderung der Endothelfunktion in den Kapillarbetten den interstitiellen Fluss, wodurch weniger Insulin transportiert oder seine Abgabe an das Muskelgewebe verzögert wird. Zusätzlich wurde vorgeschlagen, dass in den Gefäßen, die den Skelettmuskel spülen, weniger Endotheloberfläche vorhanden ist, die funktionell normal ist. Es wurde auch gezeigt, dass Hyperinsulinämie unabhängig von anderen Risikofaktoren das Auftreten von Atherosklerose und kardiovaskulären Ereignissen vorhersagt.

Die Zunahme von Adipozyten auf abdominaler Ebene steht in direktem Zusammenhang mit einem Zustand von Insulinresistenz und Hyperinsulinismus. Die Hyperinsulinämie fördert die Freisetzung freier Fettsäuren durch die Adipozyten und ihre spätere hepatische Umwandlung in oxidiertes LDL, die ein großes atherogenes Potential haben. Auch erhöhen die abdominalen Adipozyten als Reaktion auf den Anstieg von freien Fettsäuren, oxidiertem LDL oder anderen nicht genau definierten Stoffwechselfaktoren die Produktion und Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie dem Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) und Interleukin-6 (IL-6), die gezeigt haben, dass sie in der Lage sind, die Expression und Aktivität der Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) in menschlichen kultivierten Nabelschnur-Endothelzellen zu reduzieren, was darauf hindeutet, dass dies der Mechanismus sein könnte, durch den die abdominale Fettleibigkeit mit einer endothelialen Dysfunktion in Zusammenhang steht . In diesem Sinne haben wir kürzlich gezeigt, dass Angiotensin II in kultivierten Endothelzellen über den Rezeptor AT1 die TNF-α-Produktion stimuliert, was gleichzeitig die Metalloproteinase 2 aktiviert, ein Enzym, das Veränderungen in der Endothelstruktur und in der Endothelstruktur induziert Stabilität der atherosklerotischen Plaque. Diese Wirkung von Angiotensin II wird durch den AT1-Rezeptor vermittelt, da wir gezeigt haben, dass CANDESARTAN die durch Angiotensin II induzierte Produktion von TNF-α hemmt.

Die Erhöhung der Produktion und Speicherung freier Fettsäuren kann der Mechanismus sein, durch den Angiotensin II mit der Entwicklung einer Insulinresistenz zusammenhängt. Es wurde gezeigt, dass die erhöhten Spiegel an freien Fettsäuren eine Insulinresistenz durch die Hemmung des Transports und der Phosphorylierung von Glukose auf muskulärer Ebene induzieren, gefolgt von einer Verringerung der Glykogensynthese und der Glukoseoxidation. Außerdem wurde vermutet, dass freie Fettsäuren bei der Stimulation von Insulin in die GLUT 4- und Hexokinase-Aktivität eingreifen können. Außerdem hat Angiotensin II eine stimulierende Wirkung auf die Transkriptionsrate des ob-Gens in menschlichen Adipozyten. Das ob-Gen ist für die Codierung des Proteins Leptin verantwortlich, das den Appetit hemmt und die Thermogenese reguliert. Der chronische und anhaltende Anstieg des Leptinspiegels führt zu einem Leptinresistenzzustand, einem Zustand, in dem das Hormon seine physiologischen Wirkungen verliert. Die Erhöhung des Leptinspiegels erzeugt eine stärkere Expression von UPC 2 (Uncoupling Protein 2) in einer durch Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) vermittelten Aktion, die in die mitochondriale Atmungskette in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse eingreift und zu einer Verringerung führt die ATP-Erzeugung und blockiert den ersten Peak der Insulinsekretion. Dieser Ausgleichsmechanismus scheint der lipogenen Wirkung des Insulins entgegenzuwirken und vermeidet eine stärkere Lipidspeicherung. Unglücklicherweise sind die abgeleiteten Folgen dieser Veränderung in der Insulinsekretion eine geringere Wirksamkeit zur Aufrechterhaltung der Euglykämie und zur Aufrechterhaltung einer glucidischen Homöostase. Andererseits führt die Hyperleptinämie durch Vermittlung der sympathischen Aktivität und Erhöhung der Natrium-Nierenresorption zu einer Erhöhung des Blutdrucks, was zu einer stärkeren Expression des von hypertrophierten Lipidzellen produzierten Angiotensinogens beiträgt. Diese Zellen erzeugen Angiotensin II, um die Adipozytendifferenzierung zu aktivieren und die Fettspeicherung als Reaktion auf Ernährungsumstellungen zu regulieren.

Kürzlich haben einige klinische Studien gezeigt, dass die Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEIs) und ARA II das Risiko für neue Fälle von DM2 im Vergleich zu anderen blutdrucksenkenden Therapien verringern. Jedoch haben sich keine klinischen Studien speziell mit der Untersuchung der Wirkungen von ARA II bei der Verbesserung der Dysglykämie und bei der Vorbeugung von Typ-2-Diabetes befasst. Zusätzlich hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit ACEI und ARA II die Widerstandsfähigkeit gegen periphere Erkrankungen verbessert Insulin sowohl in Tiermodellen als auch in klinischen Studien. Der Mechanismus, durch den die Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems eine günstige Wirkung auf die Ansprechbarkeit auf Insulin hat, ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bei adipösen Ratten vom Zucker-Typ wurde gezeigt, dass die chronische Behandlung mit einem selektiven ARA II-Rezeptor eine signifikante Erhöhung der Expression des GLUT 4-Transporters in der Skelettmuskulatur und eine Verringerung der Konzentrationen von Plasmafettsäuren verbunden mit einer Verbesserung der Reaktionsfähigkeit bewirkte zum Insulin.

Obwohl die Mechanismen noch spekulativ sind, legen die vorteilhaften Wirkungen der Blockade des Renin-Angiotensin-Systems, die in mehreren Studien wie HOPE, LIFE, VALUE gezeigt wurden, auf die Reaktionsfähigkeit auf Insulin und bei der Verhinderung der Entwicklung neuer Fälle von DM2 nahe, dass Angiotensin II, das in den Adipozyten adipöser Personen produziert wird, wird mit dem Insulinresistenzsyndrom in Verbindung gebracht und unterstützt die Durchführung klinischer Studien, die darauf ausgerichtet sind, die vorteilhafte Wirkung von ARA II bei der Vorbeugung von DM2 bei anfälligen Personen aus Bevölkerungsgruppen mit hohem Risiko für die Entwicklung von CVD nachzuweisen Diabetes mellitus, wie der kolumbianische.

Hypothese:

Bei nicht diabetischen, nicht hypertensiven Patienten mit Dysglykämie und abdominaler Adipositas:

Die Behandlung mit Candesartan 16/32 mg/Tag über 6 Monate verbessert den Kohlenhydratstoffwechsel, gemessen anhand des HOMA-Insulinsensitivitätsindex, des oralen Glukosetoleranztests (OGTT), der Nüchtern-Plasmaglukosespiegel und des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c).

Die Auswirkungen der Behandlung mit Candesartan auf den Kohlenhydratstoffwechsel hängen mit einer Verringerung der Plasmakonzentration von Adipozytokinen wie IL-6, CRP, Leptin und Adiponectin zusammen; und oxidative Stressmarker wie Plasmakonzentrationen von Malonaldehyd und Urinkonzentration von 8-Isoprostanen.

Diese Auswirkungen auf den Kohlenhydratstoffwechsel, entzündliche Adipozytokine oder oxidative Stressmarker sind unabhängig von Änderungen des arteriellen Blutdrucks.

Lernziele:

Allgemeine Ziele:

Es sollten die Auswirkungen der Behandlung mit Candesartan auf den Kohlenhydratstoffwechsel, entzündliche Adipozytokine und Spiegel sowie Marker für oxidativen Stress bei nicht-diabetischen, nicht-hypertensiven Probanden mit Dysglykämie und abdominaler Fettleibigkeit untersucht werden.

Bestimmte Ziele:

Bei nicht diabetischen, nicht hypertensiven Patienten mit abdominaler Adipositas und Dysglykämie:

Bestimmung der Wirkung der Behandlung mit Candesartan (16/32 mg/Tag) auf den Kohlenhydratstoffwechsel, bewertet durch den HOMA-Index, Nüchtern-Glukose-Plasmaspiegel, OGTT und HbA1c-Spiegel.

Es sollten die Wirkungen von Candesartan 16/32 mg/Tag über 6 Monate auf Nüchtern-Plasmaspiegel von Adipozytokinen wie Leptin, Adiponectin, IL-6 und CRP untersucht werden.

Um zu bestimmen, ob die Behandlung mit Candesartan (16/32 mg/Tag über 6 Monate) die Konzentration von Markern für oxidativen Stress wie Plasmaspiegel von Malonaldehyd und Urinspiegel von 8-Isoprostanen verringert.

Um zu bestimmen, ob die Wirkungen von Candesartan auf den Kohlenhydratstoffwechsel, Adipozytokine und oxidativen Stressmarkerkonzentrationen unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutdruck sind.

Studiendesign:

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Cross-Over-Studie zur Bewertung der Wirkung von Candesartan (16/32 mg/Tag über 6 Monate) auf metabolische, oxidative und entzündliche Parameter bei nicht-diabetischen, nicht hypertensiven Probanden mit Dysglykämie und abdominaler Fettleibigkeit.

Studienbehandlungen:

Behandlung A: Candesartan 16 mg (eine Tablette pro Tag) während 4 Wochen zum Frühstück eingenommen, je nach Verträglichkeit des Patienten wird die Dosis in den nächsten 20 Wochen auf 32 mg/Tag (zwei Tabletten) erhöht.

Behandlung B: Placebo-Tabletten, die ähnlich wie Behandlung A verabreicht werden (eine Tablette während 4 Wochen und dann 2 Tabletten pro Tag während der nächsten 20 Wochen).

Alle Probanden werden während der Studie in ein Hygiene-Diät-Maßnahmenprogramm (MHD; Bildungs-, Ernährungs- und Bewegungsunterstützung) aufgenommen.

Studiengruppen:

Die Studie umfasst zwei Arme

Gruppe 1: Sie erhalten in den ersten 24 Wochen zuerst Behandlung A und dann in den letzten 24 Wochen Behandlung B.

Gruppe 2: Sie erhalten Behandlung B während der ersten 24 Wochen und dann Behandlung A während der letzten 24 Wochen.

Bevölkerung:

Die Studie wird von nicht-diabetischen nicht-hypertensiven Probanden beiderlei Geschlechts integriert, die älter als 18 Jahre sind und über abdominale Adipositas und Dysglykämie verfügen.

Bauchfettleibigkeit ist definiert als ein Taillendurchmesser von mehr als 90 cm bei Männern und 80 cm bei Frauen.

Dysglykämie ist definiert als ein Plasmaglukosespiegel im Fasten zwischen 100 und 125 mg/dL und/oder beim Glukosetoleranztest nach 2 Stunden zwischen 140 mg/dL und 200 mg/dL.

Stichprobengröße:

Die Größe der Stichprobe wurde unter Berücksichtigung eines Crossover-, klinischen Studiendesigns und gemäß dem Vorschlag von Hills und Armitage geschätzt, wobei ein Typ-I-Fehler von 0,05, eine Trennschärfe von 90 % und eine Differenz von 20 % im HOMA-Index nach 6 Monaten akzeptiert wurden der Behandlung mit Candesartan (3 bis 2,4) und einer maximalen Standardabweichung von 1,5 wurde eine Stichprobengröße von 84 Probanden geschätzt. Durch Anpassung der Verlustrate von 8 % beträgt die endgültige Stichprobengröße 100 Probanden (50 in jeder Gruppe).

Diese Stichprobengröße gewährleistet eine Aussagekraft von 90 %, um Unterschiede in der Nüchtern-Glykämie von mindestens 8 mg/dL (0,44 mmol/L) mit einer Standardabweichung (SD) von 20 mg/dL zu erkennen. (1,1 mmol/L) oder eine Differenz von 14 mg/dl (0,77 mmol/L) in den 2 Stunden nach Belastung der Glykämie SD von 40 mg/dl (2,2 mmol/L).

Statistische Analyse:

Die Studie ist grundsätzlich als Wirksamkeitsstudie zur Prävention der Entstehung von Diabetes mellitus und zu Veränderungen des Kohlenhydratstoffwechsels angelegt. Die Mittelwerte und Anteile mit ihren entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen für klinisch relevante Variablen, die während der Baseline-Evaluierung gemessen wurden, werden in einer deskriptiven Analyse erhalten. Um das Vorhandensein von Unterschieden zwischen den Gruppen zu bewerten, werden je nach untersuchter Variable der Student-t-Test, der Mann-Whitney-Test, der CHI2-Test oder der exakte Test nach Fisher verwendet. Eine lineare multiple Regression wird mit dem Zweck verwendet, die Behandlungsgruppen von der Baseline und ihren Änderungen bis zum Monatsende 6 jeder Behandlung zu vergleichen. Die Möglichkeit der Durchführung von Anpassungen durch erforderliche Ausgangsparameter und Risikofaktoren und vorherige Behandlung in jeder der Behandlungsgruppen wird in Betracht gezogen.

Die Analyse erfolgt nach dem Intention-to-treat-Ansatz. Ein p-Wert unter 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Der primäre Endpunkt für die Analyse wird anhand der Änderung des HOMA-Indexwerts, des Ausgangsglukosespiegels und der Glukoseplasmaspiegel nach dem Aufladen vorgenommen. Der sekundäre Endpunkt für Analysen umfasst die möglichen Veränderungen von Seruminsulin, Leptin und Adiponektin, Entzündungsmarkern und Markern für oxidativen Stress .

Das Behandlungssicherheitsregister und die Analyse werden durch die klinische Überprüfung und die Statistik der gemeldeten unerwünschten Ereignisse erstellt.

Sicherheitsausschuss und Zuweisungsausschuss für Veranstaltungen:

Gemäß den harmonisierten dreigliedrigen Richtlinien der International Conference of Harmonisation for Good Clinical Practices wird ein Zuweisungsausschuss für Sicherheit und Ereignisse eingerichtet.

Ethische Aspekte:

Die klinische Studie wird gemäß der Deklaration von Helsinki, den Leitlinien für gute klinische Praxis und der kolumbianischen Gesetzgebung (Resolution 8430-93 des Gesundheitsministeriums) durchgeführt. Der Patient gibt eine schriftliche Einverständniserklärung in einer für diesen Zweck vorgesehenen Form ab.

Die durch die Studie generierten Informationen werden vertraulich behandelt und ausschließlich für die im Protokoll festgelegten Zwecke verwendet.

Schließlich kann der Patient die weitere Teilnahme an der Studie jederzeit ablehnen, nachdem er sein Einverständnis gegeben hat. Die Studie wird von der Ethikkommission des FVC genehmigt. Alle Bewertungen werden von geschultem Personal durchgeführt. Die Blutproben werden unter aseptischen Bedingungen von einem erfahrenen Bakteriologen entnommen.

Studienzeitplan:

Die Studiendauer beträgt 36 Monate. Die Initiierung wird durch die finanzielle Genehmigung des Projekts definiert.