Essai clinique pour évaluer les effets du candésartan sur le métabolisme des glucides des sujets obèses (ARAMIA)

Arrière-plan:

Au cours des dernières années, la prévalence mondiale du diabète sucré de type II (DM2) a considérablement augmenté, impactant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. On estime que plus de 171 millions de personnes souffrent de cette maladie (2,8 % de la population mondiale) et on prévoit qu'elle passera à 366 millions (6,5 %) en 2030, dont 298 millions proviendront des pays en développement. Actuellement, en Amérique latine, la prévalence de la DM2 se situe entre 1,2 % et 8 %, et elle devrait augmenter de 38 % au cours des 10 prochaines années, avec des niveaux plus élevés dans les zones urbaines.

Récemment, nous avons démontré que la population colombienne ayant une circonférence abdominale inférieure à celles rapportées dans les populations caucasiennes présentait un risque accru de syndrome métabolique développé et de maladie coronarienne. De plus, l'obésité abdominale dans notre population est associée à des niveaux plus élevés de marqueurs inflammatoires, comme la protéine C-réactive (CRP) et les cytokines pro-inflammatoires. De nos jours, la relation entre l'obésité abdominale, l'inflammation, la résistance à l'insuline, le diabète sucré de type 2, le syndrome métabolique et les maladies cardiovasculaires est un objectif crucial de la recherche, en particulier dans les populations comme les Colombiens, à haut risque d'être touchés par l'épidémie de diabète. sucré et les maladies cardiovasculaires. La survenue de DM2 est associée à une augmentation de 2 à 4 fois du risque de développer une maladie coronarienne. Les patients diabétiques qui présentent un angor instable ont un plus grand risque de développer un infarctus aigu du myocarde (IAM) et les patients diabétiques avec IAM ont plus de risque de décès que les patients non diabétiques. De plus, les sujets atteints de DM2 ont un risque accru de subir des événements cardiovasculaires (1,5 à 3 fois), et une plus grande récidive et mortalité pour ces causes. L'incidence et la sévérité de la maladie artérielle périphérique sont également augmentées de 2 à 4 fois chez les patients diabétiques.

Le critère actuel de diagnostic de la DM2 établi par l'American Association of Diabetes est un taux de glucose à jeun > 126 mg/dl, qui a été établi en fonction du risque de souffrir de complications microvasculaires ophtalmiques et rénales avec des valeurs supérieures à cette limite. Néanmoins, plusieurs travaux ont montré que les patients ayant une glycémie à jeun altérée (≥100 mg/dl - <126 mg/dl) avaient un risque accru de morbi-mortalité cardiovasculaire.

Nous avons récemment rapporté en Colombie, l'existence d'une forte association entre la présence de facteurs de risque cardiovasculaire et une altération de la glycémie à jeun, cette association étant plus importante avec la présence de glycémies anormales après le test de surcharge glycémique. Cette association a été expliquée puisque l'hyperglycémie en soi peut être impliquée dans le développement de l'athérosclérose en raison de changements métaboliques et structurels au niveau endothélial. A long terme, il peut en résulter des altérations irréversibles ; un point « non-retour » entraînant des complications cardiovasculaires typiques du diabète. D'après ces observations, notre groupe a récemment montré que les patients ayant une glycémie altérée à jeun, indépendamment des autres facteurs classiques de risque cardiovasculaire, présentent un risque plus important de maladie coronarienne, soutenant l'hypothèse que l'hyperglycémie entraîne des modifications structurelles de la paroi endothéliale.

Il est bien connu que les personnes présentant une résistance à l'insuline présentent moins de vasodilatation médiée par l'insuline et une vasodilatation dépendante de l'endothélium altérée. De plus, il a été décrit que l'insuline provoque une vasodilatation physiologique dans le muscle squelettique de sujets sains, effet qui est bloqué dans l'obésité insulino-résistante. Dans notre population, nous constatons que l'obésité, l'hypercholestérolémie et le diabète sont liés à une réduction de la vasodilatation médiée par le flux. La dysfonction endothéliale est fortement liée au syndrome de résistance à l'insuline. Dans le même temps, la dysfonction endothéliale aggrave la résistance à l'insuline, augmente la réactivité vasculaire et prédispose aux maladies cardiovasculaires. Il a été proposé que l'effet vasodilatateur de l'insuline est principalement dû à une plus grande expression de l'ARNm de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) en raison d'une augmentation probable du taux de transcription. Il existe des éléments pour étayer le fait que cette activité est modulée par la protéine C-kinase (PKC). L'inhibition de PKC augmente les niveaux d'ARNm pour eNOS. L'incubation prolongée des cellules endothéliales avec un inhibiteur sélectif de l'isoforme PKC bêta augmente les niveaux d'ARNm d'eNOS. Cette observation peut avoir des implications cliniques importantes puisque l'activation de la PKC dans le système vasculaire des sujets diabétiques entraîne une altération de la paroi vasculaire. La relation existante entre la dysfonction endothéliale et la résistance à l'insuline dépend de plusieurs facteurs. L'obésité génère une altération de la fonction endothéliale dans le lit capillaire métaboliquement actif, altérant la lipoprotéine lipase (LPL) qui est liée à l'endothélium par les glycosaminoglycanes. La perte ultime de ceux-ci causée par des facteurs agressifs tels que le tabagisme et les radicaux libres d'oxygène, altère la fonction endothéliale et altère également l'action de la LPL provoquant une hypertriglycéridémie qui est un facteur de résistance à l'insuline. Dans le même temps, l'altération de la fonction endothéliale dans les lits capillaires réduit le flux interstitiel, transportant moins d'insuline ou retardant sa délivrance au tissu musculaire. De plus, il a été proposé qu'il y ait moins de surface d'endothélium fonctionnellement normal dans les vaisseaux qui irriguent le muscle squelettique. Il a également été montré que l'hyperinsulinémie prédit l'apparition d'athérosclérose et d'événements cardiovasculaires, indépendamment des autres facteurs de risque.

L'augmentation des adipocytes au niveau abdominal est directement liée à un état d'insulinorésistance et d'hyperinsulinisme. L'hyperinsulinémie favorise la libération d'acides gras libres par l'adipocyte et sa transformation hépatique ultérieure en LDL oxydées, qui ont un grand potentiel athérogène. De plus, les adipocytes abdominaux en réponse à l'augmentation des acides gras libres, des LDL oxydées ou de tout autre facteur métabolique non bien défini augmentent la production et la libération de cytokines pro-inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interleukine-6 (IL-6), qui se sont révélés capables de réduire l'expression et l'activité de l'oxyde nitrique synthase (eNOS) dans les cellules de l'endothélium ombilical humain cultivé, suggérant que cela pourrait être le mécanisme par lequel l'obésité abdominale est liée à un dysfonctionnement endothélial . En ce sens, nous avons récemment démontré que dans les cellules endothéliales cultivées, l'angiotensine II, par l'intermédiaire du récepteur AT1, stimule la production de TNF-α, qui active en même temps la métalloprotéinase 2, enzyme qui induit des changements dans la structure de l'endothélium et dans le stabilité de la plaque d'athérosclérose. Cet effet de l'angiotensine II est médié par le récepteur AT1 puisque nous avons montré que le CANDESARTAN inhibait la production de TNF-α induite par l'angiotensine II.

L'augmentation de la production et du stockage des acides gras libres peut être le mécanisme par lequel l'angiotensine II est liée au développement de la résistance à l'insuline. Il a été démontré que les niveaux élevés d'acides gras libres induisent une résistance à l'insuline par l'inhibition du transport et de la phosphorylation du glucose au niveau musculaire, suivie d'une réduction de la synthèse de glycogène et de l'oxydation du glucose. De plus, il a été suggéré que les acides gras libres peuvent interférer dans la stimulation de l'insuline dans l'activité GLUT 4 et hexokinase. De plus, l'angiotensine II a un effet stimulant sur le taux de transcription du gène ob dans les adipocytes humains. Le gène ob est chargé de codifier la protéine leptine, qui inhibe l'appétit et régule la thermogenèse. L'augmentation chronique et soutenue des niveaux de leptine conduit à une condition de résistance à la leptine, une condition dans laquelle l'hormone perd ses actions physiologiques. L'augmentation des niveaux de leptine produit une plus grande expression de l'UPC 2 (protéine découplante 2) dans une action médiée par les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR), qui interfèrent avec la chaîne de respiration mitochondriale dans les cellules bêta pancréatiques, obtenant une réduction de la génération d'ATP et le blocage du premier pic de sécrétion d'insuline. Ce mécanisme de compensation semble s'opposer à l'effet lipogénique de l'insuline et évite un stockage lipidique plus important. Malheureusement, les conséquences dérivées de cette altération de la sécrétion d'insuline sont une moindre efficacité à maintenir l'euglycémie et à maintenir une homéostasie glucidique. D'autre part, l'hyperleptinémie, en médiant l'activité sympathique et en augmentant la résorption rénale du sodium, entraîne des augmentations de la pression sanguine, ce qui s'ajoute à la plus grande expression de l'angiotensinogène produit par les cellules lipidiques hypertrophiées. Ces cellules génèrent de l'angiotensine II pour activer la différenciation adipocytaire et réguler le stockage des graisses en réponse aux changements nutritionnels.

Récemment, certains essais cliniques ont démontré que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et l'ARA II réduisent le risque de présenter de nouveaux cas de DM2 par rapport à d'autres traitements antihypertenseurs. Cependant, aucun essai clinique n'a abordé spécifiquement l'étude des effets de l'ARA II dans l'amélioration de la dysglycémie et dans la prévention du diabète de type 2. De plus, le traitement par ACEI et ARA II a montré une amélioration de la résistance aux l'insuline à la fois dans des modèles animaux et dans des études cliniques. Le mécanisme par lequel le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone a un effet bénéfique sur la réactivité à l'insuline n'a pas été totalement élucidé. Chez des rats obèses de type Zucker, il a été démontré que le traitement chronique avec un récepteur sélectif ARA II provoquait une augmentation significative de l'expression du transporteur GLUT 4 dans le muscle squelettique et une diminution des concentrations d'acides gras plasmatiques associée à une amélioration de la réactivité. à l'insuline.

Bien que les mécanismes soient encore spéculatifs, les effets bénéfiques du blocage du système rénine-angiotensine, démontrés dans plusieurs études telles que HOPE, LIFE, VALUE, sur la réactivité à l'insuline et dans la prévention du développement de nouveaux cas de DM2, suggèrent que l'angiotensine II produite dans les adipocytes des sujets obèses est associée au syndrome de résistance à l'insuline et soutient la réalisation d'essais cliniques visant à établir l'effet bénéfique de l'ARA II dans la prévention de la DM2 chez les individus sensibles provenant de populations à haut risque de développer des maladies cardiovasculaires et diabète sucré, comme le colombien.

Hypothèse:

Chez les sujets non diabétiques non hypertendus présentant une dysglycémie et une obésité abdominale :

Le traitement par le candésartan 16/32 mg/j pendant 6 mois améliore le métabolisme glucidique mesuré par l'indice de sensibilité à l'insuline HOMA, le test oral de tolérance au glucose (OGTT), la glycémie à jeun et l'hémoglobine glycosylée (HbA1c).

Les effets du traitement au candésartan sur le métabolisme des glucides sont liés à une diminution de la concentration plasmatique des adipocytokines telles que l'IL-6, la CRP, la leptine et l'adiponectine ; et des marqueurs de stress oxydatif tels que les concentrations plasmatiques de malonaldéhyde et la concentration urinaire de 8-isoprostanes.

Ces effets sur le métabolisme des glucides, les adipocytokines inflammatoires ou les marqueurs de stress oxydatif sont indépendants des variations de la pression artérielle.

Objectifs de l'étude :

Objectifs généraux :

Étudier l'impact du traitement par le candésartan sur le métabolisme glucidique, les taux et les taux d'adipocytokines inflammatoires et les marqueurs du stress oxydatif chez des sujets non diabétiques non hypertendus présentant une dysglycémie et une obésité abdominale.

Objectifs spécifiques:

Chez les sujets non diabétiques non hypertendus présentant une obésité abdominale et une dysglycémie :

Établir l'impact du traitement par le candésartan (16/32 mg/j) sur le métabolisme glucidique évalué à travers l'index HOMA, la glycémie à jeun, l'OGTT et le taux d'HbA1c.

Étudier les effets du candésartan 16/32 mg/j pendant 6 mois sur les taux plasmatiques à jeun d'adipocytokines telles que la leptine, l'adiponectine, l'IL-6 et la CRP.

Déterminer si le traitement au candésartan (16/32 mg/j pendant 6 mois) diminue la concentration des marqueurs du stress oxydatif tels que les taux plasmatiques de malonaldéhyde et les taux urinaires de 8-isoprostanes.

Déterminer si les effets du candésartan sur le métabolisme des glucides, les concentrations d'adipocytokines et de marqueurs de stress oxydatif sont indépendants de son effet sur la pression artérielle.

Étudier le design:

Un essai clinique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, croisé, pour évaluer les effets du candésartan (16/32 mg/j pendant 6 mois) sur les paramètres métaboliques, oxydatifs et inflammatoires, chez des sujets non diabétiques non hypertendus avec dysglycémie et obésité abdominale.

Traitements d'étude :

Traitement A : Candésartan 16 mg (un comprimé par jour) pris au petit-déjeuner pendant 4 semaines, selon la tolérance du sujet la posologie sera augmentée à 32 mg/j (deux comprimés) pendant les 20 semaines suivantes.

Traitement B : Comprimés placebo administrés de manière similaire au traitement A (un comprimé pendant 4 semaines puis 2 comprimés par jour pendant les 20 semaines suivantes).

Tous les sujets seront inclus dans un programme de mesures hygiéno-diététiques (MHD ; soutien éducatif, nutritionnel et d'exercice) au cours de l'étude.

Groupes d'étude :

L'étude comprend deux bras

Groupe 1 : recevra le traitement A d'abord pendant les 24 premières semaines, puis le traitement B pendant les 24 dernières semaines.

Groupe 2 : recevra le traitement B pendant les 24 premières semaines puis le traitement A pendant les 24 dernières semaines.

Population:

L'étude va être intégrée par des sujets non diabétiques non hypertendus des deux sexes, âgés de plus de 18 ans souffrant d'obésité abdominale et de dysglycémie.

L'obésité abdominale est définie comme un diamètre de taille supérieur à 90 cm chez l'homme et à 80 cm chez la femme.

La dysglycémie est définie comme ayant une glycémie à jeun entre 100 et 125 mg/dL et/ou lors d'un test de tolérance au glucose à 2 heures entre 140 mg/dL et 200 mg/dL.

Taille de l'échantillon :

La taille de l'échantillon a été estimée en tenant compte d'un plan d'essai clinique croisé et suivant la proposition de Hills et Armitage acceptant une erreur de type I de 0,05, une puissance de 90 % et en supposant une différence de 20 % dans l'indice HOMA après 6 mois. de traitement par le candésartan (3 à 2,4) et un écart type maximal de 1,5, la taille de l'échantillon de 84 sujets a été estimée. En ajustant le taux de pertes de 8 %, la taille finale de l'échantillon est de 100 sujets (50 dans chaque groupe).

Cette taille d'échantillon assure une puissance de 90% pour détecter des différences de glycémie à jeun d'au moins 8mg/dL (0,44mmol/L), avec un écart type (SD) de 20mg/dL. (1,1 mmol/L) ou une différence de 14 mg/dL (0,77 mmol/L) dans les 2 heures de glycémie post-charge SD de 40 mg/dl (2,2 mmol/L).

Analyses statistiques:

L'étude est fondamentalement présentée comme une étude d'efficacité sur la prévention du développement du diabète sucré et sur les modifications du métabolisme des glucides. Les moyennes et les proportions avec leurs intervalles de confiance à 95 % correspondants pour les variables cliniquement pertinentes mesurées lors de l'évaluation de base seront obtenues dans une analyse descriptive. Afin d'évaluer la présence de différences entre les groupes, le test t de Student, le test de Mann-Whitney, le test CHI2 ou le test exact de Fisher selon la variable étudiée seront utilisés. Une régression multiple linéaire sera utilisée dans le but de comparer les groupes de traitement à partir de la ligne de base et ses changements jusqu'à la fin du mois 6 de chaque traitement. La possibilité d'effectuer des ajustements en fonction des paramètres de base requis et des facteurs de risque et du traitement antérieur dans chacun des groupes de traitement est envisagée.

L'analyse sera effectuée par l'approche en intention de traiter. Une valeur p inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. Le critère d'évaluation principal de l'analyse portera sur la modification de la valeur de l'indice HOMA, de la glycémie de base et des taux plasmatiques de glucose après la charge. Le critère d'évaluation secondaire pour les analyses comprendra les modifications possibles de l'insuline sérique, de la leptine et de l'adiponectine, des marqueurs inflammatoires et des marqueurs de stress oxydatif .

Le registre et l'analyse de la sécurité du traitement seront effectués grâce à l'examen clinique et aux statistiques des événements indésirables signalés.

Comité de sécurité et comité d'assignation des événements :

Un comité d'affectation de la sécurité et des événements sera créé, conformément aux directives tripartites harmonisées de la Conférence internationale d'harmonisation des bonnes pratiques cliniques.

Aspects éthiques :

L'essai clinique sera mené conformément à la Déclaration d'Helsinki, aux bonnes pratiques cliniques et à la législation colombienne (Résolution 8430-93 du Ministère de la Santé). Le patient fournira un consentement éclairé écrit sous une forme conçue à cette fin.

Les informations générées par l'étude seront confidentielles et strictement utilisées aux fins stipulées dans le protocole.

Enfin, le patient peut refuser de continuer à participer à l'étude à tout moment après avoir donné son consentement. L'étude sera approuvée par le comité d'éthique du FVC. Toutes les évaluations seront effectuées par du personnel qualifié. Les échantillons de sang seront prélevés dans des conditions aseptiques par un bactériologiste expert.

Chronologie de l'étude :

La durée des études sera de 36 mois. L'initiation sera définie par l'approbation financière du projet.