Exendin(9-39)amid som en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) receptorantagonist hos mennesker
Effekt af GLP-1 på glukosemetabolisme hos raske forsøgspersoner og patienter med T2DM. Del 1: En pilotundersøgelse for at vurdere effektiviteten af Exendin(9-39)amid som en GLP-1-receptorantagonist hos raske forsøgspersoner
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Efter et måltid frigives tarm-producerede inkretinhormoner såsom glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP) til kredsløbet. GLP-1 og GIP, de to dominerende inkretinhormoner, er en del af et naturligt endogent system, der er involveret i at opretholde glucosehomeostase. Ved tilstedeværelse af normal eller forhøjet, men ikke lav, glucosekoncentration øger både GLP-1 og GIP insulinsekretion fra pancreas-ø-beta-celler (β-celler). GLP-1 sænker også glukagonsekretion fra alfa-celler i bugspytkirtlen og forsinker tilførsel af næringsstoffer fra maven ved at hæmme mavetømning. Denne stigning i insulinkoncentration øger glucoseclearance i perifere væv, såsom muskler, og den lavere glucagonkoncentration kombineret med stigningen i insulin reducerer hepatisk glukoseproduktion. Ved at øge glukoseclearance og sænke leverglukoseproduktionen reduceres glukoseudsvinget efter måltid.
Men den rolle, som hvert inkretin har i glukoreguleringen, er ikke fuldt ud forstået. Anvendelse af en GLP-1-antagonist, exendin (9-39)NH2, vil give mulighed for vurdering af ikke-GLP-1-inkretins rolle i glukoregulering. Derfor er det af stor interesse at undersøge den rolle, som specifikke inkretiner har i glukoreguleringen hos patienter med T2DM.
Exendin(9-39) er blevet vist en specifik og reversibel antagonist ved den humane GLP-1-receptor in vivo. I indledende valideringsundersøgelser reducerede intravenøs exendin(9-39) dosisafhængigt den insulinotrope virkning af intravenøs GLP-1. Den maksimale dosis på 300 pmol/kg/min anvendt i disse undersøgelser var tilstrækkelig til at reducere GLP-1-stimulerede insulinplasmaniveauer med ca. 83 %. Men for at kvantificere bidraget af inkretinhormoner til inkretineffekten som angivet ovenfor er en næsten fuldstændig hæmning af GLP-1-virkningen nødvendig.
Derfor er formålet med denne pilotundersøgelse at karakterisere dosis-respons karakteristikaene af exendin(9-39) mere fuldstændigt og at finde en dosis, der hæmmer den insulinotrope virkning af GLP-1 med mindst 95%.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Munich, Tyskland, D-81377
- Ludwig Maximilians University, Clinical Research Unit
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mandlige eller kvindelige (postmenopausale, kirurgisk sterile eller bruger dobbeltbarriere præventionsmetode) raske frivillige
- Alder 18-65 år
- Hæmoglobin A1c (HbA1c) < 6 %
- Body mass index (BMI) < 30 kg/m2
- Skal have et fastende blodsukker under 100 mg/dl ved screening og på alle undersøgelsesdage
- Kunne give skriftligt informeret samtykke inden studiedeltagelse
- Kunne kommunikere godt med investigator og overholde undersøgelsens krav
Ekskluderingskriterier:
- Diabetes mellitus
- Fastende triglycerider > 5,1 mmol/L (> 450 mg/dL) inden for de seneste 4 uger.
- Behandling med systemiske steroider og thyreoideahormon
- Patienter med nogen som helst anamnese med gastrointestinal kirurgi, f.eks. partielle tarmresektioner, partielle gastriske resektioner mv.
- Deltagelse i enhver klinisk undersøgelse inden for 4 uger før dosering eller længere, hvis det kræves af lokal lovgivning.
- Donation eller tab af 400 ml eller mere blod inden for 8 uger før dosering.
- Betydelig sygdom inden for de to uger før dosering.
- Tidligere sygehistorie med klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter eller en familiehistorie med et forlænget QT-interval syndrom.
- Anamnese med klinisk signifikant lægemiddelallergi; historie med atopisk allergi (astma, nældefeber, ekzematøs dermatitis). En kendt overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller lægemidler, der ligner undersøgelseslægemidlet.
Enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som væsentligt kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler, eller som kan bringe forsøgspersonen i fare i tilfælde af deltagelse i undersøgelsen. Efterforskeren bør være vejledt af bevis for et af følgende:
- historie med inflammatorisk tarmsyndrom, gastritis, sår, gastrointestinal eller rektal blødning
- anamnese med større mave-tarmkanaloperationer såsom gastrektomi, gastroenterostomi eller tarmresektion
- anamnese eller kliniske tegn på bugspytkirtelskade eller pancreatitis
- anamnese eller tilstedeværelse af nedsat nyrefunktion som angivet ved unormale kreatinin- eller urinstofværdier eller unormale urinbestanddele (f.eks. albuminuri)
- tegn på urinobstruktion eller besvær med tømning ved screening
- Polymorfonukleære < 1500/µL ved inklusion eller blodpladetal < 100.000/μL ved screening og baseline.
- Bevis på leversygdom som indikeret ved unormale leverfunktionstests såsom SGOT, SGPT, GGT, alkalisk fosfatase eller serumbilirubin.
- Anamnese med stof- eller alkoholmisbrug inden for de 12 måneder forud for dosering eller bevis for sådant misbrug som angivet af laboratorieanalyser udført under screeningen eller baseline-evalueringerne.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Diagnostisk
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Enkelt
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Intravenøs infusion
intravenøs infusion af teststoffer
|
intravenøs infusion af GLP-1
Andre navne:
intravenøs infusion af exendin(9-39) ved 300 pmol/kg/min under GLP-1 ved 0,3 og 0,9 pmol/kg/min.
intravenøs infusion af saltvand
intravenøs infusion af exendin(9-39) ved 600 pmol/kg/min under GLP-1 ved 0,3 og 0,9 pmol/kg/min.
intravenøs infusion af exendin(9-39) ved 900 pmol/kg/min under GLP-1 ved 0,3 og 0,9 pmol/kg/min.
intravenøs infusion af exendin(9-39) ved 1200 pmol/kg/min under GLP-1 ved 0,3 og 0,9 pmol/kg/min.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
At vurdere effekten af stigende doser af exendin(9-39) på første og anden fase insulinsekretion stimuleret af intravenøs GLP-1 under hyperglykæmi
Tidsramme: inden for selve studietiden
|
inden for selve studietiden
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
For at vurdere effekten af stigende doser af exendin(9-39) på plasmaglucagonniveauer, der er faldet med intravenøs GLP-1 under hyperglykæmi
Tidsramme: inden for selve studietiden
|
inden for selve studietiden
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Efterforskere
- Studiestol: Joerg Schirra, MD, Clinical Research Unit (CRU), Department of Internal Medicine II-Grosshadern, Ludwig-Maximilans-University of Munich
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Schirra J, Sturm K, Leicht P, Arnold R, Goke B, Katschinski M. Exendin(9-39)amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1(7-36)amide in humans. J Clin Invest. 1998 Apr 1;101(7):1421-30. doi: 10.1172/JCI1349.
- Schirra J, Katschinski M, Weidmann C, Schafer T, Wank U, Arnold R, Goke B. Gastric emptying and release of incretin hormones after glucose ingestion in humans. J Clin Invest. 1996 Jan 1;97(1):92-103. doi: 10.1172/JCI118411.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Skøn)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- DOF-Ex
- DFG Schi 527/1-2
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .