Kardiovaskulære risikofaktorer og LCH hos voksne

Hjerte- og karrisikofaktorer HOS VOKSNE PATIENTER MED MULTISYSTEM LANGERHANS-CELLE HISTIOCYTOSE: BEVIS PÅ ABNORMALITET I KULHYDRAT METABOLISME

Langerhans cell histiocytose (LCH) er en sjælden sygdom, der normalt rammer børn, selvom den for nylig i stigende grad er blevet anerkendt hos voksne med en prævalens på ca. 1/560.000 tilfælde ( , ). LCH er karakteriseret ved den afvigende spredning af dendritiske celler i monocyt-makrofagesystemet, der ligner normale epidermale Langerhans-celler. Disse celler kan infiltrere mange steder i kroppen, hvilket fører til enten lokaliserede læsioner eller udbredt systemisk sygdom. Selvom LCH har vist sig at være en klonal lidelse ( ), udviser den også træk ved en inflammatorisk sygdom, da ændret ekspression af cytokiner og cellulære adhæsionsmolekyler, der er vigtige for migration og målsøgning af Langerhans-celler, er blevet dokumenteret ( , ). Derudover viser LCH en særlig forkærlighed for hypothalamo-hypofyseakse (HPA) involvering, der fører til diabetes insipidus og/eller hypofyseforreste dysfunktion hos henholdsvis 15-50% og 5-20% af patienterne (3, , , ). Disse procenter kan være højere hos voksne patienter med multisystem involvering, idet de er henholdsvis 94 % og 59 % ( ).

Den igangværende inflammatoriske proces og tilstedeværelsen af ​​hypopituitarisme anses for at være to uafhængige risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme sandsynligvis gennem induktion af insulinresistens (IR) ( , , ). De forskellige terapier, der anvendes til behandling af multisystem LCH, kemoterapi, strålebehandling og især glukokortikoider, kan også påvirke det kardiovaskulære system negativt, mest gennem IR ( , ). Det er derfor muligt, at patienter med LCH repræsenterer en gruppe med højere risiko for hjerte-kar-sygdomme gennem den additive effekt af en række forskellige bidragende mekanismer, der vides at inducere IR. Insulinresistens kan udover at producere en negativ metabolisk profil også føre til endotel dysfunktion og tidlig vaskulær sygdom ( ). Tidlig vaskulær sygdom kan påvises af ikke-invasive surrogatmarkører, såsom intima-media thickness (IMT) for vaskulære strukturegenskaber og flow-medieret vasodilatation (FMD) for vaskulære funktionelle egenskaber ( , , ). Carotis IMT betragtes som en etableret markør for tidlig aterosklerotisk sygdom og forudsiger for fremtidige kardiovaskulære hændelser (16), hvorimod brachial arterie FMD er blevet korreleret med koronar endotelfunktion, en velkendt prædiktor for fremtidige kardiovaskulære hændelser (18).

Vigtigste resultatmål: Vurdering af kardiovaskulære risikofaktorer blev estimeret hos patienter med LCH og sammenlignet med kontroller; virkningen af ​​hypopituitarisme, sygdomsaktivitet og/eller behandling blev bestemt.

EMNE OG METODER Alle patienter skal opfylde de diagnostiske kriterier for "definitiv diagnose" af LCH ( ). Matchet til køn, alder og BMI sunde individer, ved godt helbred og ikke modtager nogen medicin, der vides at påvirke kulhydrat, kønshormonmetabolisme og/eller endotelfunktion i mindst 3 måneder forud, skal også rekrutteres til undersøgelsen.

Kliniske data fra patienterne samt hormon- og billeddiagnostisk vurdering vil blive registreret.

Alle forsøgspersoner deltager ikke i anstrengende fysiske aktiviteter og skal være på en afbalanceret isokalorisk diæt i mindst 4 uger før undersøgelsen. Nuværende rygere vil blive bedt om ikke at ryge en dag før den hæmodynamiske undersøgelse.

Kardiovaskulære risikofaktorer vurdering:

Klinisk kardiovaskulær risiko:

• BMI
• taljemål
• systolisk (SBP) og diastolisk (DBP) blodtryk Metabolisk profil

Den metaboliske undersøgelse af alle patienter vil blive udført efter 10 timers faste natten over:

• Oral glukosetolerancetest
• Glukose, insulin
• Total kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider
• Indeks for insulinresistens [GIR ( ), HOMA ( ), QUICKI ( ), MATSUDA ( ), glucose og insulinrespons på glukose ved at beregne arealet under kurven (AUC) under OGTT-ydelsen for glukose (AUCGLU) og insulin (AUCINS) ), ved anvendelse af den trapezformede regel, forudsagt indeks for første fase af insulinsekretion, forudsagt indeks for anden fase af insulinsekretion ( )].

Hæmodynamiske undersøgelser

• Den hæmodynamiske undersøgelse vil blive udført dagen efter den metaboliske undersøgelse. Både funktionelle og strukturelle arterielle egenskaber vil blive vurderet ved non-invasive, let reproducerbare hæmodynamiske ultrasonografiske metoder, nemlig: IMT-måling i halspulsårer og både endotelafhængig FMD og endotel-uafhængig nitratinduceret dilatation (NID) måling i brachialis arterie. IMT, FMD og NID blev målt ved B-Mode højopløsnings ultralydsbilleddannelse (VIVID PRO; GENERAL ELECTRIC) ( ).
• Arteriel stivhed vil blive vurderet ved Applanation Tonometri (SphygmocorTM PWV MEDICAL) på radial arterie.

Måling af inflammatorisk indeks C-reaktivt protein (CRP). Referencer Baumgartner I, von Hochstetter A, Baumert B, Luetolf U, Follath F 1997 Med Pediatr Oncol 28:9-14

• Dunger DB, Broadbent V, Yeoman E, Seckl JR, Lightman SL, Grant DB, Pritchard J 1989. Hyppigheden og den naturlige historie af diabetes insipidus hos børn med Langerhans-celle histiocytose N Engl J Med 321:1157-1162
• Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH, Gilliland DG 1994 Langerhans'-celle histiocytose (histiocytose X) - en klonal proliferativ sygdom N Engl J Med 331:154-160
• de Graaf JH, Tamminga RY, Dam-Meiring A, Kamps WA, Timens W 1996 Tilstedeværelsen af ​​cytokiner i Langerhans' cellehistiocytose J Pathol 180:400-40
• Egeler RM, Favara BE, van Meurs M, Laman JD, Claassen E 1999 Differentielle in situ cytokinprofiler af Langerhans-lignende celler og T-celler i Langerhans cellehistiocytose: rigelig ekspression af cytokiner, der er relevante for sygdom og behandling Blood 94:4195-4201
• Malpas JS 1998 Langerhans cell histiocytose hos voksne Hematol Oncol Clin North Am 12:259-26
• Willis B, Ablin A, Weinberg V, Zoger S, Wara WM, Matthay KK 1996 Sygdomsforløb og senfølger af Langerhans' cellehistiocytose: 25 års erfaring ved University of California, San Francisco J Clin Oncol 14:2073-2082
• Grois NG, Favara BE, Mostbeck GH, Prayer D 1998 Centralnervesystemsygdom i Langerhans cellehistiocytose Hematol Oncol Clin North Am 12:287-305
• Makras P, Samara C, Antoniou M, Zetos A, Papadogias D, Nikolakopoulou Z, Andreakos E, Toloumis G, Kontogeorgos G, Piaditis G, Kaltsas GA. ) Neuroradiology 48:37-44
• Alexander RW 1994 Inflammation og koronararteriesygdom N Engl J Med. 1994 Aug. 18;331(7):468-9
• Rosen T, Bengtsson BA 1990 For tidlig dødelighed på grund af hjertekarsygdomme ved hypopituitarisme Lancet 336:285-288
• Wilson PW, Kannel WB, Silbershatz H, D'Agostino RB 1999 Clustering af metaboliske faktorer og koronar hjertesygdom Arch Intern Med 159:1104-1109
• Wei L, MacDonald TM, Walker BR 2004 Indtagelse af glukokortikoider på recept er forbundet med efterfølgende hjerte-kar-sygdom Ann Intern Med 141:764-770
• Andrews RC, Walker BR 1999 Glukokortikoider og insulinresistens: gamle hormoner, nye mål. Clin Sci (Lond) 96:513-523

Wheatcroft SB, Williams IL, Shah AM, Kearney MT 2003 Patofysiologiske implikationer af insulinresistens på vaskulær endotelfunktion Diabet Med 20:255-268

Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Selzer RH, Liu CR, Liu CH, Azen SP 1998 Rollen af ​​carotis arteriel intima-medietykkelse i forudsigelse af kliniske koronare hændelser.

Ann Intern Med 128:262-269

Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM 2000 Prognostisk indvirkning af koronar vasodilator dysfunktion på ugunstigt langsigtet resultat af koronar hjertesygdom.

Oplag 101:1899-1906

Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange D, Lieberman EH, Ganz P, Creager MA, Yeung AC, et al. :1235-1241

Arico M, Girschikofsky M, Genereau T, Klersy C, McClain K, Grois N, Emile JF, Lukina E, De Juli E, Danesino C 2003 Langerhans cell histiocytosis in adults. Rapport fra det internationale register for Histiocyte Society Eur J Cancer 39:2341-2348

Legro RS, Finegood D, Dunaif A 1998 Et forhold mellem fastende glukose og insulin er et nyttigt mål for insulinfølsomhed hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom J Clin Endocrinol Metab 83:2694-2698

Bergman RN, Prager R, Volund A, Olefsky JM 1987 Ækvivalens af insulinfølsomhedsindekset hos mennesker afledt af minimalmodelmetoden og den euglykæmiske glucoseklemme J Clin Invest 79:790-800

Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ.

Matsuda M, DeFronzo RA 1999 Insulinfølsomhedsindekser opnået fra oral glucosetolerancetest. Sammenligning med den euglykæmiske insulinklemme Diabetes Care 22:1462-1470

Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, Yki-Jarvinen H, Van Haeften T, Renn W, Gerich J Brug af den orale glucosetolerancetest til at vurdere insulinfrigivelse og insulinfølsomhed Diabetes Care 295-301

Alexandraki K, Protogerou A, Papaioannou TG, Piperi C, Mastorakos G, Lekakis J, Panidis D, Diamanti-Kandarakis E 2006 Tidlig mikrovaskulær og makrovaskulær dysfunktion er ikke ledsaget af strukturel skade i polycystisk ovariesyndrom. HORMONER (Athens Grækenland) 5:126-136