Czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i LCH u dorosłych

CZYNNIKI RYZYKA UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO U DOROSŁYCH PACJENTÓW Z WIELOSKŁADOWĄ HISTIOCYTOZĄ Z KOMÓREK LANGERHANSA: DOWÓD NIEPRAWIDŁOWOŚCI METABOLIZMU WĘGLOWODANÓW

Histiocytoza z komórek Langerhansa (LCH) jest rzadką chorobą, zwykle dotykającą dzieci, chociaż ostatnio coraz częściej rozpoznaje się ją u dorosłych z częstością około 1/560 000 sprawy ( , ). LCH charakteryzuje się nieprawidłową proliferacją komórek dendrytycznych układu monocyt-makrofag, które przypominają normalne naskórkowe komórki Langerhansa. Komórki te mogą naciekać wiele miejsc ciała, prowadząc do miejscowych uszkodzeń lub rozległej choroby ogólnoustrojowej. Chociaż wykazano, że LCH jest zaburzeniem klonalnym ( ), wykazuje również cechy choroby zapalnej, ponieważ udokumentowano zmienioną ekspresję cytokin i cząsteczek adhezji komórkowej ważnych dla migracji i zasiedlania komórek Langerhansa ( , ). Ponadto LCH wykazuje szczególną skłonność do zajęcia osi podwzgórzowo-przysadkowej (HPA) prowadzącej do moczówki prostej i/lub dysfunkcji przedniego płata przysadki odpowiednio u 15-50% i 5-20% pacjentów (3, , , ). Odsetki te mogą być wyższe u dorosłych pacjentów z zajęciem wielonarządowym i wynoszą odpowiednio 94% i 59% ( ).

Toczący się proces zapalny i obecność niedoczynności przysadki są uważane za dwa niezależne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, prawdopodobnie poprzez indukcję insulinooporności (IR) ( , , ). Różne terapie stosowane w leczeniu wieloukładowego LCH, chemioterapia, radioterapia, a zwłaszcza glikokortykosteroidy, mogą również niekorzystnie wpływać na układ sercowo-naczyniowy głównie poprzez IR ( , ). Jest zatem możliwe, że pacjenci z LCH stanowią grupę o wyższym ryzyku chorób sercowo-naczyniowych dzięki addytywnemu efektowi wielu różnych mechanizmów, o których wiadomo, że indukują IR. Insulinooporność oprócz niekorzystnego profilu metabolicznego może również prowadzić do dysfunkcji śródbłonka i wczesnych chorób naczyniowych ( ). Wczesną chorobę naczyniową można wykryć za pomocą nieinwazyjnych markerów zastępczych, takich jak grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT) dla właściwości struktury naczyniowej i rozszerzenie naczyń zależne od przepływu (FMD) dla właściwości funkcjonalnych naczyń ( , , ). Uważa się, że IMT tętnicy szyjnej jest uznanym markerem wczesnej choroby miażdżycowej i predyktorem przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych (16), podczas gdy FMD tętnicy ramiennej koreluje z funkcją śródbłonka wieńcowego, dobrze znanym predyktorem przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych (18).

Główne pomiary wyników: Ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego została oszacowana u pacjentów z LCH i porównana z grupą kontrolną; określono wpływ niedoczynności przysadki, aktywności choroby i/lub leczenia.

PODMIOT I METODY Wszyscy pacjenci muszą spełniać kryteria diagnostyczne dla „ostatecznego rozpoznania” LCH ( ). Osoby zdrowe pod względem płci, wieku i BMI, w dobrym stanie zdrowia i nieprzyjmujące żadnych leków wpływających na metabolizm węglowodanów, hormony płciowe i/lub funkcję śródbłonka przez co najmniej 3 miesiące wcześniej również muszą zostać zrekrutowane do badania.

Rejestrowane będą dane kliniczne pacjentek oraz ocena hormonalna i obrazowa.

Wszyscy badani nie wykonują forsownych ćwiczeń fizycznych i muszą być na zbilansowanej diecie izokalorycznej przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem. Obecni palacze zostaną poproszeni o niepalenie jednego dnia przed badaniem hemodynamicznym.

Ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

Kliniczne ryzyko sercowo-naczyniowe:

• BMI
• obwód talii
• skurczowe (SBP) i rozkurczowe (DBP) ciśnienie krwi Profil metaboliczny

Badanie metaboliczne wszystkich pacjentów zostanie przeprowadzone po 10-godzinnej nocnej głodówce:

• Doustny test tolerancji glukozy
• Glukoza, insulina
• Cholesterol całkowity, cholesterol HDL, trójglicerydy
• Wskaźniki insulinooporności [GIR ( ), HOMA ( ), QUICKI ( ), MATSUDA ( ), glukoza i reakcja insuliny na glukozę poprzez obliczenie pola pod krzywą (AUC) podczas testu OGTT dla glukozy (AUCGLU) i insuliny (AUCINS ), stosując regułę trapezów, przewidywany wskaźnik pierwszej fazy wydzielania insuliny, przewidywany wskaźnik drugiej fazy wydzielania insuliny ( )].

Badania hemodynamiczne

• Badanie hemodynamiczne zostanie przeprowadzone dzień po badaniu metabolicznym. Zarówno czynnościowe, jak i strukturalne właściwości tętnic zostaną ocenione za pomocą nieinwazyjnych, łatwo powtarzalnych hemodynamicznych metod ultrasonograficznych, a mianowicie: pomiaru IMT w tętnicach szyjnych oraz zarówno zależnego od śródbłonka FMD, jak i niezależnego od śródbłonka pomiaru poszerzenia indukowanego azotanami (NID) w tętnicy ramiennej. IMT, FMD i NID mierzono za pomocą obrazowania ultrasonograficznego w trybie B o wysokiej rozdzielczości (VIVID PRO; GENERAL ELECTRIC) ( ).
• Sztywność tętnic zostanie oceniona za pomocą tonometrii aplanacyjnej (SphygmocorTM PWV MEDICAL) na tętnicy promieniowej.

Pomiar wskaźnika stanu zapalnego białka C-reaktywnego (CRP). Piśmiennictwo Baumgartner I, von Hochstetter A, Baumert B, Luetolf U, Follath F 1997 Med Pediatr Oncol 28:9-14

• Dunger DB, Broadbent V, Yeoman E, Seckl JR, Lightman SL, Grant DB, Pritchard J 1989 Częstość i naturalna historia moczówki prostej u dzieci z histiocytozą komórek Langerhansa N Engl J Med 321:1157-1162
• Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH, Gilliland DG 1994 Histiocytoza komórek Langerhansa (histiocytoza X) - klonalna choroba proliferacyjna N Engl J Med 331:154-160
• de Graaf JH, Tamminga RY, Dam-Meiring A, Kamps WA, Timens W 1996 Obecność cytokin w histiocytozie komórek Langerhansa J Pathol 180:400-40
• Egeler RM, Favara BE, van Meurs M, Laman JD, Claassen E 1999 Differential In situ cytokin profile of Langerhans-like cells and T cells in Langerhans cell histiocytosis: obfita ekspresja cytokin istotnych dla choroby i leczenia Krew 94:4195-4201
• Malpas JS 1998 Histiocytoza komórek Langerhansa u dorosłych Hematol Oncol Clin North Am 12:259-26
• Willis B, Ablin A, Weinberg V, Zoger S, Wara WM, Matthay KK 1996 Przebieg choroby i późne następstwa histiocytozy komórek Langerhansa: 25-letnie doświadczenie na Uniwersytecie Kalifornijskim, San Francisco J Clin Oncol 14:2073-2082
• Grois NG, Favara BE, Mostbeck GH, Prayer D 1998 Choroba ośrodkowego układu nerwowego w histiocytozie komórek Langerhansa Hematol Oncol Clin North Am 12:287-305
• Makras P, Samara C, Antoniou M, Zetos A, Papadogias D, Nikolakopoulou Z, Andreakos E, Toloumis G, Kontogeorgos G, Piaditis G, Kaltsas GA 2006 Ewolucja cech radiologicznych zmian podwzgórzowo-przysadkowych u dorosłych pacjentów z histiocytozą komórek Langerhansa (LCH ) Neuroradiology 48:37-44
• Alexander RW 1994 Zapalenie i choroba wieńcowa N Engl J Med. 1994 18 sierpnia;331(7):468-9
• Rosen T, Bengtsson BA 1990 Przedwczesna śmiertelność z powodu chorób układu krążenia w niedoczynności przysadki Lancet 336:285-288
• Wilson PW, Kannel WB, Silbershatz H, D'Agostino RB 1999 Grupowanie czynników metabolicznych i choroby niedokrwiennej serca Arch Intern Med 159:1104-1109
• Wei L, MacDonald TM, Walker BR 2004 Przyjmowanie glikokortykosteroidów na receptę wiąże się z późniejszymi chorobami układu krążenia Ann Intern Med 141:764-770
• Andrews RC, Walker BR 1999 Glikokortykosteroidy i insulinooporność: stare hormony, nowe cele. Clin Sci (Londyn) 96:513-523

W Wheatcroft SB, Williams IL, Shah AM, Kearney MT 2003 Patofizjologiczne implikacje insulinooporności na funkcję śródbłonka naczyń Diabet Med 20:255-268

Hodis HN, Mack WJ, LaBree L, Selzer RH, Liu CR, Liu CH, Azen SP 1998 Rola grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej w przewidywaniu klinicznych zdarzeń wieńcowych.

Ann Intern Med 128:262-269

Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM 2000 Prognostyczny wpływ dysfunkcji rozszerzania naczyń wieńcowych na niekorzystne odległe wyniki choroby niedokrwiennej serca.

Cyrkulacja 101:1899-1906

Anderson TJ, Uehata A, Gerhard MD, Meredith IT, Knab S, Delagrange D, Lieberman EH, Ganz P, Creager MA, Yeung AC i wsp. 1995 Bliski związek funkcji śródbłonka w ludzkim krążeniu wieńcowym i obwodowym J Am Coll Cardiol 26 :1235-1241

Arico M, Girschikofsky M, Genereau T, Klersy C, McClain K, Grois N, Emile JF, Lukina E, De Juli E, Danesino C 2003 Histiocytoza komórek Langerhansa u dorosłych. Raport z Międzynarodowego Rejestru Towarzystwa Histiocytów Eur J Cancer 39:2341-2348

Legro RS, Finegood D, Dunaif A 1998 Stosunek glukozy do insuliny na czczo jest użyteczną miarą wrażliwości na insulinę u kobiet z zespołem policystycznych jajników J Clin Endocrinol Metab 83:2694-2698

Bergman RN, Prager R, Volund A, Olefsky JM 1987 Równoważność wskaźnika wrażliwości na insulinę u człowieka wyprowadzona metodą modelu minimalnego i klamry euglikemicznej glukozy J Clin Invest 79:790-800

Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ 2000 Ilościowy wskaźnik kontroli wrażliwości na insulinę: prosta, dokładna metoda oceny wrażliwości na insulinę u ludzi J Clin Endocrinol Metab 85:2402-2410

Matsuda M, DeFronzo RA 1999 Wskaźniki wrażliwości na insulinę uzyskane z doustnego testu tolerancji glukozy. Porównanie z euglikemicznym zaciskiem insulinowym Diabetes Care 22:1462-1470

Stumvoll M, Mitrakou A, Pimenta W, Jenssen T, Yki-Jarvinen H, Van Haeften T, Renn W, Gerich J Zastosowanie doustnego testu tolerancji glukozy do oceny uwalniania insuliny i wrażliwości na insulinę Diabetes Care 295-301

Alexandraki K, Protogerou A, Papaioannou TG, Piperi C, Mastorakos G, Lekakis J, Panidis D, Diamanti-Kandarakis E 2006 Wczesnej dysfunkcji mikronaczyniowej i makronaczyniowej nie towarzyszy uraz strukturalny w zespole policystycznych jajników. HORMONY (Ateny, Grecja) 5:126-136