Transportørmedieret optagelse af Montelukast (TPORT)
Karakterisering af transportørmedieret optagelse af Montelukast hos mennesker
Leukotrienreceptorantagonister (LTRA'er) ordineres ofte for at reducere symptomerne forbundet med astma. Singulair, fremstillet af Merck, er en populær LTRA, men dens effektivitet varierer meget fra person til person. Vi er interesserede i at forstå, hvorfor effektiviteten af Singulair varierer så meget.
For at et oralt lægemiddel som Singulair skal være effektivt, skal kroppen absorbere det effektivt. Vi har fundet ud af, at blodniveauerne af Singulair varierer meget mellem individer, og vi tror, at denne variabilitet er ansvarlig for variationen i responsen.
Lægemiddelabsorption sker primært i tarmen. På grund af forskelle i lægemidlers kemiske egenskaber kan nogle lægemidler let absorberes, mens andre lægemidler kræver hjælp fra specielle proteiner, der produceres af cellerne, der beklæder tarmen. Disse proteiner eller transportører fungerer som drejekorser for at tillade lægemidler at bevæge sig fra tarmen til blodbanen og er kendt for at blive hæmmet af komponenter i citrusjuice. En transportørs aktivitet kan påvirkes af individuel genetisk variabilitet.
Vi tror, at Singulair kræver hjælp fra et transportprotein for at blive absorberet, og at genetisk variabilitet i denne transporter fører til variation i blodniveauet af Singulair. I dette forslag vil vi bruge citrusjuice (grapefrugt og appelsin) til at hæmme tarmmembrantransportproteiner og vise, at Singulair kræver, at disse transportere absorberes effektivt. Til sidst vil det, vi lærer af dette arbejde, give læger mulighed for hurtigt at teste personer med astma for at bestemme, hvor godt de vil absorbere Singulair og muligvis andre LTRA'er. At vide dette vil give lægen mulighed for at tilpasse lægemiddelbehandlingen på individuel basis for at maksimere fordelen ved behandlingen af astma.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Montelukast (Merck mærke Singulair) er en selektiv Cys-LT1-receptorantagonist, der bruges til at kontrollere astmasymptomer hos børn og voksne. Selvom det er sikkert og effektivt, er variabiliteten mellem patienterne i respons betydelig (25-60 % responsrate), hvilket til dels skyldes genetisk variabilitet. For eksempel rapporterede vi for nylig, at polymorfismer i kandidatgener, der koder for proteiner i LT-vejen, påvirker reaktionsevnen for lægemidlet.
Det langsigtede mål med vores undersøgelser er at bestemme bidraget af genetisk variabilitet til variationen mellem patienter i montelukast-blodniveauer og reaktionsevne. I foreløbige undersøgelser fandt vi, at plasmakoncentration versus tidsdata i enkelt- og multiple dosis-studier varierer mere end 10 gange, hvilket kunne bidrage til inter-patient-variabilitet i respons.
Montelukast er omkring 64 % biotilgængeligt, udskilles af CYP2C9 og CYP3A4 i leveren og udskilles næsten fuldstændigt i galden. De fysiske egenskaber af montelukast tyder på, at lægemidlet undergår transport af solut-bærertransportører (SLC-familietransportere) og/eller ATP-bindende kassettetransportører (ABC-familietransportører). Nylige undersøgelser understøtter ideen om, at genetisk variation i gener, der koder for SLC- og ABC-transportører, kan påvirke farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater for disse transportører.
I nærværende indlæg foreslår vi at bestemme, om montelukast er et substrat for SLC- og/eller ABC-transportører. For at opnå dette vil vi samtidig administrere Singulair med citrusjuice, som indeholder kendte hæmmere af membrantransportproteiner. Hvis transportører er involveret i absorptionen af montelukast, bør citrusjuice nedsætte absorptionen af montelukast i forhold til Gatorade. Vores arbejdshypotese for denne undersøgelse er, at montelukast er et substrat for SLC (OATP1B3, OATP1B1, OATP2B1, OATP1A2) og ABC (MRP1, MRP2 og MRP3, BCRP) transportører. Hvis det er sandt, vil farmakokinetikken af montelukast blive bestemt af genetikken af membrantransportørerne. Denne meget signifikante observation vil have vigtige implikationer for forståelsen af dispositionen af montelukast hos patienter og vil i sidste ende føre til individualisering af montelukastbehandling ved astma.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Forenede Stater, 32207
- Nemours Children's Clinic
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Lægen fik konstateret astma.
- Må ikke tage nogen medicin undtagen inhalationssteroider.
Ekskluderingskriterier:
- Andre kliniske tilstande end astma.
- Øvre luftvejsinfektion inden for de seneste 30 dage.
- Gastrointestinale forhold.
- Ude af stand til at stoppe med at tage eller er forpligtet til at begynde at tage nogen form for oral medicin i hele forsøgets varighed
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Grundvidenskab
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Crossover opgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: 1
Samindtagelse af 240 ml grapefrugtjuice med 10 mg montelukast.
|
Samindtagelse af 240 ml grapefrugtjuice med 10 mg montelukast.
Andre navne:
|
|
Aktiv komparator: 2
Samindtagelse af 240 ml appelsinjuice med 10 mg montelukast.
|
Samindtagelse af 240 ml appelsinjuice med 10 mg montelukast.
Andre navne:
|
|
Placebo komparator: 3
Samtidig indtagelse af 240 ml Gatorade med 10 mg montelukast.
|
Samtidig indtagelse af 240 ml Gatorade med 10 mg montelukast.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Område under kurven for koncentration vs. tid for serumkoncentrationen af montelukast, når det indtages sammen med grapefrugtjuice, appelsinjuice eller Gatorade.
Tidsramme: Inden for 12 timer efter administration af en enkelt dosis på 10 mg.
|
Inden for 12 timer efter administration af en enkelt dosis på 10 mg.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Forbedring af respirationsfunktionen vurderet ved spirometri og impulsoscillometri vs. serumkoncentration af montelukast.
Tidsramme: Inden for 12 timer efter administration af en enkelt dosis på 10 mg.
|
Inden for 12 timer efter administration af en enkelt dosis på 10 mg.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Edward B Mougey, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Lima JJ. Treatment heterogeneity in asthma: genetics of response to leukotriene modifiers. Mol Diagn Ther. 2007;11(2):97-104. doi: 10.1007/BF03256228.
- Lima JJ, Zhang S, Grant A, Shao L, Tantisira KG, Allayee H, Wang J, Sylvester J, Holbrook J, Wise R, Weiss ST, Barnes K. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15;173(4):379-85. doi: 10.1164/rccm.200509-1412OC. Epub 2005 Nov 17.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Andre undersøgelses-id-numre
- 32711
- 32-03215-003 (Andet bevillings-/finansieringsnummer: Nemours internal activity number)
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .