Vychytávání montelukastu zprostředkované transportérem (TPORT)

Montelukast (značka Merck Singulair) je selektivní antagonista receptoru Cys-LT1, který se používá ke kontrole příznaků astmatu u dětí a dospělých. Ačkoli je to bezpečné a účinné, variabilita odpovědi mezi pacienty je značná (míra odpovědi 25–60 %), což je částečně způsobeno genetickou variabilitou. Nedávno jsme například uvedli, že polymorfismy v kandidátních genech, které kódují proteiny v dráze LT, ovlivňují citlivost na lék.

Dlouhodobým cílem našich studií je určit příspěvek genetické variability k variabilitě mezi pacienty v hladinách montelukastu v krvi a citlivosti. V předběžných studiích jsme zjistili, že plazmatická koncentrace vs. časová data ve studiích s jednou a více dávkami se liší více než 10krát, což by mohlo přispět k variabilitě odpovědi mezi pacienty.

Montelukast je asi ze 64 % biologicky dostupný, je odstraňován pomocí CYP2C9 a CYP3A4 v játrech a je téměř úplně vylučován do žluči. Fyzikální vlastnosti montelukastu naznačují, že léčivo podléhá transportu pomocí přenašečů rozpuštěných látek (přenašeče rodiny SLC) a/nebo kazetových přenašečů vázajících ATP (přenášeče rodiny ABC). Nedávné studie podporují myšlenku, že genetické variace v genech kódujících transportéry SLC a ABC mohou ovlivnit farmakokinetiku léků, které jsou substráty pro tyto transportéry.

V tomto podání navrhujeme určit, zda je montelukast substrátem pro transportéry SLC a/nebo ABC. Abychom toho dosáhli, budeme Singulair podávat společně s citrusovou šťávou, která obsahuje známé inhibitory membránových transportních proteinů. Pokud se na absorpci montelukastu podílejí transportéry, pak by citrusová šťáva měla snížit absorpci montelukastu ve srovnání s Gatorade. Naší pracovní hypotézou pro tuto studii je, že montelukast je substrátem pro transportéry SLC (OATP1B3, OATP1B1, OATP2B1, OATP1A2) a ABC (MRP1, MRP2 a MRP3, BCRP). Pokud je to pravda, pak bude farmakokinetika montelukastu určena genetikou membránových přenašečů. Toto vysoce významné pozorování bude mít důležité důsledky pro pochopení dispozice montelukastu u pacientů a nakonec povede k individualizaci léčby montelukastem u astmatu.