Captação mediada por transportador de montelucaste (TPORT)
Caracterização da Captação Mediada por Transportador de Montelucaste em Humanos
Os antagonistas dos receptores de leucotrienos (LTRAs) são frequentemente prescritos para reduzir os sintomas associados à asma. Singulair, fabricado pela Merck, é um LTRA popular, porém sua eficácia varia muito entre os indivíduos. Estamos interessados em entender por que a eficácia do Singulair varia tanto.
Para que um medicamento oral como o Singulair seja eficaz, o corpo deve absorvê-lo com eficiência. Descobrimos que os níveis sanguíneos de Singulair variam muito entre os indivíduos e pensamos que essa variabilidade é responsável pela variabilidade na resposta.
A absorção do fármaco ocorre principalmente no intestino. Devido às diferenças nas propriedades químicas dos medicamentos, alguns medicamentos podem ser facilmente absorvidos, enquanto outros requerem a ajuda de proteínas especiais produzidas pelas células que revestem o intestino. Essas proteínas, ou transportadores, agem como catracas para permitir que as drogas se movam do intestino para a corrente sanguínea e são conhecidas por serem inibidas por componentes do suco cítrico. A atividade de um transportador pode ser influenciada pela variabilidade genética individual.
Pensamos que o Singulair requer a ajuda de uma proteína de transporte para ser absorvido e que a variabilidade genética neste transportador leva à variabilidade no nível sanguíneo de Singulair. Nesta proposta usaremos suco cítrico (toranja e laranja) para inibir as proteínas transportadoras da membrana intestinal e mostrar que Singulair requer que esses transportadores sejam eficientemente absorvidos. Eventualmente, o que aprendemos com este trabalho permitirá que os médicos testem rapidamente os indivíduos com asma para determinar o quão bem eles irão absorver o Singulair e possivelmente outros LTRAs. Saber disso permitirá que o médico ajuste o tratamento medicamentoso individualmente para maximizar o benefício no tratamento da asma.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O montelucaste (marca comercial Singulair) é um antagonista seletivo do receptor Cys-LT1 usado para controlar os sintomas da asma em crianças e adultos. Embora segura e eficaz, a variabilidade interpaciente na resposta é substancial (taxa de resposta de 25-60%), o que se deve em parte à variabilidade genética. Por exemplo, relatamos recentemente que polimorfismos em genes candidatos que codificam proteínas na via LT influenciam a capacidade de resposta à droga.
O objetivo de longo alcance de nossos estudos é determinar a contribuição da variabilidade genética para a variabilidade interpaciente nos níveis sanguíneos de montelucaste e na capacidade de resposta. Em estudos preliminares, descobrimos que os dados de concentração plasmática versus tempo em estudos de dose única e múltipla variam mais de 10 vezes, o que pode contribuir para a variabilidade da resposta entre pacientes.
O montelucaste tem cerca de 64% de biodisponibilidade, é eliminado pelo CYP2C9 e CYP3A4 no fígado e é quase completamente excretado na bile. As propriedades físicas do montelucaste sugerem que o fármaco é transportado por transportadores de soluto (família SLC) e/ou transportadores de cassete de ligação a ATP (família ABC). Estudos recentes sustentam a ideia de que a variação genética nos genes que codificam os transportadores SLC e ABC pode influenciar a farmacocinética de fármacos que são substratos desses transportadores.
Na presente submissão, propomos determinar se o montelucaste é um substrato para os transportadores SLC e/ou ABC. Para conseguir isso vamos co-administrar Singulair com suco de frutas cítricas que contém inibidores conhecidos de proteínas de transporte de membrana. Se os transportadores estiverem envolvidos na absorção do montelucaste, então o suco cítrico deve diminuir a absorção do montelucaste em relação ao Gatorade. Nossa hipótese de trabalho para este estudo é que o montelucaste é um substrato para os transportadores SLC (OATP1B3, OATP1B1, OATP2B1, OATP1A2) e ABC (MRP1, MRP2 e MRP3, BCRP). Se verdadeiro, então a farmacocinética do montelucaste será determinada pela genética dos transportadores de membrana. Esta observação altamente significativa terá implicações importantes para a compreensão da disposição do montelucaste nos pacientes e, finalmente, levará à individualização da terapia com montelucaste na asma.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32207
- Nemours Children's Clinic
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- O médico diagnosticou asma.
- Não deve estar tomando nenhum medicamento, exceto esteróides inalados.
Critério de exclusão:
- Condições clínicas diferentes da asma.
- Infecção do trato respiratório superior nos últimos 30 dias.
- Condições gastrointestinais.
- Incapaz de parar de tomar ou é obrigado a começar a tomar qualquer tipo de medicação oral durante o estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1
Co-ingestão de 240 ml de sumo de toranja com 10 mg de montelucaste.
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Co-ingestão de 240 ml de sumo de toranja com 10 mg de montelucaste.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: 2
Coingestão de 240 ml de suco de laranja com 10 mg de montelucaste.
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Coingestão de 240 ml de suco de laranja com 10 mg de montelucaste.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: 3
Co-ingestão de 240 ml de Gatorade com 10 mg de montelucaste.
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Co-ingestão de 240 ml de Gatorade com 10 mg de montelucaste.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Área sob a curva de concentração versus tempo para a concentração sérica de montelucaste quando co-ingerido com suco de toranja, suco de laranja ou Gatorade.
Prazo: Dentro de 12 horas após a administração de uma dose única de 10 mg.
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Dentro de 12 horas após a administração de uma dose única de 10 mg.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Melhora da função respiratória avaliada por espirometria e oscilometria de impulso vs. concentração sérica de montelucaste.
Prazo: Dentro de 12 horas após a administração de uma dose única de 10 mg.
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Dentro de 12 horas após a administração de uma dose única de 10 mg.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Edward B Mougey, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lima JJ. Treatment heterogeneity in asthma: genetics of response to leukotriene modifiers. Mol Diagn Ther. 2007;11(2):97-104. doi: 10.1007/BF03256228.
- Lima JJ, Zhang S, Grant A, Shao L, Tantisira KG, Allayee H, Wang J, Sylvester J, Holbrook J, Wise R, Weiss ST, Barnes K. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15;173(4):379-85. doi: 10.1164/rccm.200509-1412OC. Epub 2005 Nov 17.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Outros números de identificação do estudo
- 32711
- 32-03215-003 (Número de outro subsídio/financiamento: Nemours internal activity number)
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