Assorbimento di Montelukast mediato dal trasportatore (TPORT)

Montelukast (marchio Merck Singulair) è un antagonista selettivo del recettore Cys-LT1 utilizzato per controllare i sintomi dell'asma nei bambini e negli adulti. Sebbene sicura ed efficace, la variabilità inter-paziente nella risposta è sostanziale (tasso di risposta del 25-60%), dovuto in parte alla variabilità genetica. Ad esempio, abbiamo recentemente riportato che i polimorfismi nei geni candidati che codificano le proteine ​​nel percorso LT influenzano la reattività al farmaco.

L'obiettivo a lungo termine dei nostri studi è determinare il contributo della variabilità genetica alla variabilità inter-paziente nei livelli ematici di montelukast e nella reattività. Negli studi preliminari, abbiamo scoperto che i dati sulla concentrazione plasmatica rispetto al tempo negli studi a dose singola e multipla variano di oltre 10 volte, il che potrebbe contribuire alla variabilità inter-paziente nella risposta.

Montelukast è biodisponibile per circa il 64%, viene eliminato dal CYP2C9 e dal CYP3A4 nel fegato ed è quasi completamente escreto nella bile. Le proprietà fisiche del montelukast suggeriscono che il farmaco subisca il trasporto da parte di trasportatori di soluti (trasportatori della famiglia SLC) e/o trasportatori di cassette leganti l'ATP (trasportatori della famiglia ABC). Studi recenti supportano l'idea che la variazione genetica nei geni che codificano i trasportatori SLC e ABC possa influenzare la farmacocinetica dei farmaci che sono substrati per questi trasportatori.

Nella presente presentazione, proponiamo di determinare se montelukast è un substrato per i trasportatori SLC e/o ABC. Per fare ciò somministreremo Singulair con succo di agrumi che contiene noti inibitori delle proteine ​​di trasporto della membrana. Se i trasportatori sono coinvolti nell'assorbimento di montelukast, il succo di agrumi dovrebbe diminuire l'assorbimento di montelukast rispetto a Gatorade. La nostra ipotesi di lavoro per questo studio è che montelukast sia un substrato per i trasportatori SLC (OATP1B3, OATP1B1, OATP2B1, OATP1A2) e ABC (MRP1, MRP2 e MRP3, BCRP). Se vero, la farmacocinetica di montelukast sarà determinata dalla genetica dei trasportatori di membrana. Questa osservazione altamente significativa avrà importanti implicazioni per comprendere la disponibilità di montelukast nei pazienti e, in ultima analisi, porterà all'individualizzazione della terapia con montelukast nell'asma.