Captación de montelukast mediada por transportadores (TPORT)
Caracterización de la captación de montelukast mediada por transportadores en humanos
Los antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA) se recetan con frecuencia para reducir los síntomas asociados con el asma. Singulair, fabricado por Merck, es un LTRA popular, sin embargo, su efectividad varía mucho entre individuos. Estamos interesados en entender por qué la efectividad de Singulair varía tanto.
Para que un medicamento oral como Singulair sea efectivo, el cuerpo debe absorberlo de manera eficiente. Hemos encontrado que los niveles sanguíneos de Singulair varían mucho entre individuos, y creemos que esta variabilidad es responsable de la variabilidad en la respuesta.
La absorción del fármaco se produce principalmente en el intestino. Debido a las diferencias en las propiedades químicas de los medicamentos, algunos pueden absorberse fácilmente mientras que otros requieren la ayuda de proteínas especiales producidas por las células que recubren el intestino. Estas proteínas, o transportadores, actúan como torniquetes para permitir que los medicamentos pasen del intestino al torrente sanguíneo y se sabe que los componentes del jugo de cítricos los inhiben. La actividad de un transportador puede estar influida por la variabilidad genética individual.
Creemos que Singulair requiere la ayuda de una proteína transportadora para ser absorbida y que la variabilidad genética en este transportador conduce a la variabilidad en el nivel sanguíneo de Singulair. En esta propuesta, utilizaremos jugo de cítricos (pomelo y naranja) para inhibir las proteínas transportadoras de la membrana intestinal y mostrar que Singulair requiere que estos transportadores se absorban de manera eficiente. Eventualmente, lo que aprendamos de este trabajo permitirá a los médicos evaluar rápidamente a las personas con asma para determinar qué tan bien absorberán Singulair y posiblemente otros LTRA. Saber esto le permitirá al médico ajustar el tratamiento farmacológico de forma individual para maximizar el beneficio en el tratamiento del asma.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Montelukast (marca Merck Singulair) es un antagonista selectivo del receptor Cys-LT1 que se usa para controlar los síntomas del asma en niños y adultos. Aunque es seguro y eficaz, la variabilidad de la respuesta entre pacientes es sustancial (tasa de respuesta del 25% al 60%), lo que se debe en parte a la variabilidad genética. Por ejemplo, recientemente informamos que los polimorfismos en genes candidatos que codifican proteínas en la vía LT influyen en la capacidad de respuesta al fármaco.
El objetivo a largo plazo de nuestros estudios es determinar la contribución de la variabilidad genética a la variabilidad entre pacientes en los niveles sanguíneos y la capacidad de respuesta de montelukast. En estudios preliminares, encontramos que los datos de concentración plasmática frente al tiempo en estudios de dosis única y múltiple varían más de 10 veces, lo que podría contribuir a la variabilidad de la respuesta entre pacientes.
Montelukast tiene una biodisponibilidad de alrededor del 64 %, se elimina por CYP2C9 y CYP3A4 en el hígado y se excreta casi por completo en la bilis. Las propiedades físicas de montelukast sugieren que el fármaco es transportado por transportadores transportadores de solutos (transportadores de la familia SLC) y/o transportadores de cassette de unión a ATP (transportadores de la familia ABC). Estudios recientes respaldan la idea de que la variación genética en los genes que codifican los transportadores SLC y ABC pueden influir en la farmacocinética de los fármacos que son sustratos de estos transportadores.
En la presente presentación, proponemos determinar si montelukast es un sustrato para los transportadores SLC y/o ABC. Para lograr esto, coadministraremos Singulair con jugo de cítricos que contiene inhibidores conocidos de las proteínas de transporte de membrana. Si los transportadores están involucrados en la absorción de montelukast, entonces el jugo de cítricos debería disminuir la absorción de montelukast en relación con Gatorade. Nuestra hipótesis de trabajo para este estudio es que montelukast es un sustrato para los transportadores SLC (OATP1B3, OATP1B1, OATP2B1, OATP1A2) y ABC (MRP1, MRP2 y MRP3, BCRP). Si es cierto, la farmacocinética de montelukast estará determinada por la genética de los transportadores de membrana. Esta observación altamente significativa tendrá implicaciones importantes para comprender la disposición de montelukast en los pacientes y, en última instancia, conducirá a la individualización de la terapia con montelukast en el asma.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Jacksonville, Florida, Estados Unidos, 32207
- Nemours Children's Clinic
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- El médico diagnosticó asma.
- No debe estar tomando ningún medicamento a excepción de los esteroides inhalados.
Criterio de exclusión:
- Condiciones clínicas distintas del asma.
- Infección del tracto respiratorio superior en los últimos 30 días.
- Condiciones gastrointestinales.
- No puede dejar de tomar o debe comenzar a tomar cualquier tipo de medicamento oral durante la duración del ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 1
Coingestión de 240 ml de zumo de pomelo con 10 mg de montelukast.
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Coingestión de 240 ml de zumo de pomelo con 10 mg de montelukast.
Otros nombres:
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Comparador activo: 2
Coingestión de 240 ml de zumo de naranja con 10 mg de montelukast.
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Coingestión de 240 ml de zumo de naranja con 10 mg de montelukast.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: 3
Coingestión de 240 ml de Gatorade con 10 mg de montelukast.
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Coingestión de 240 ml de Gatorade con 10 mg de montelukast.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva de concentración versus tiempo para la concentración sérica de montelukast cuando se ingiere junto con jugo de toronja, jugo de naranja o Gatorade.
Periodo de tiempo: Dentro de las 12 horas posteriores a la administración de una dosis única de 10 mg.
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Dentro de las 12 horas posteriores a la administración de una dosis única de 10 mg.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Mejora de la función respiratoria evaluada por espirometría y oscilometría de impulso frente a la concentración sérica de montelukast.
Periodo de tiempo: Dentro de las 12 horas posteriores a la administración de una dosis única de 10 mg.
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Dentro de las 12 horas posteriores a la administración de una dosis única de 10 mg.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Edward B Mougey, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Lima JJ. Treatment heterogeneity in asthma: genetics of response to leukotriene modifiers. Mol Diagn Ther. 2007;11(2):97-104. doi: 10.1007/BF03256228.
- Lima JJ, Zhang S, Grant A, Shao L, Tantisira KG, Allayee H, Wang J, Sylvester J, Holbrook J, Wise R, Weiss ST, Barnes K. Influence of leukotriene pathway polymorphisms on response to montelukast in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15;173(4):379-85. doi: 10.1164/rccm.200509-1412OC. Epub 2005 Nov 17.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- 32711
- 32-03215-003 (Otro número de subvención/financiamiento: Nemours internal activity number)
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