Absorption du montélukast par le transporteur (TPORT)

Montelukast (nom de marque Merck Singulair) est un antagoniste sélectif des récepteurs Cys-LT1 qui est utilisé pour contrôler les symptômes de l'asthme chez les enfants et les adultes. Bien que sûr et efficace, la variabilité inter-patients de la réponse est importante (taux de réponse de 25 à 60 %), ce qui est dû en partie à la variabilité génétique. Par exemple, nous avons récemment signalé que les polymorphismes dans les gènes candidats qui codent pour les protéines de la voie LT influencent la réactivité au médicament.

L'objectif à long terme de nos études est de déterminer la contribution de la variabilité génétique à la variabilité inter-patients des taux sanguins de montélukast et de la réactivité. Dans des études préliminaires, nous avons constaté que les données de concentration plasmatique en fonction du temps dans les études à dose unique et à doses multiples varient de plus de 10 fois, ce qui pourrait contribuer à la variabilité inter-patients de la réponse.

Le montélukast est biodisponible à environ 64 %, est éliminé par le CYP2C9 et le CYP3A4 dans le foie et est presque entièrement excrété dans la bile. Les propriétés physiques du montélukast suggèrent que le médicament est transporté par des transporteurs de solutés (transporteurs de la famille SLC) et/ou des transporteurs de cassettes de liaison à l'ATP (transporteurs de la famille ABC). Des études récentes soutiennent l'idée que la variation génétique des gènes codant pour les transporteurs SLC et ABC peut influencer la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats pour ces transporteurs.

Dans le présent mémoire, nous proposons de déterminer si le montélukast est un substrat pour les transporteurs SLC et/ou ABC. Pour ce faire, nous co-administrerons Singulair avec du jus d'agrumes qui contient des inhibiteurs connus des protéines de transport membranaire. Si les transporteurs sont impliqués dans l'absorption du montélukast, alors le jus d'agrumes devrait diminuer l'absorption du montélukast par rapport au Gatorade. Notre hypothèse de travail pour cette étude est que le montélukast est un substrat des transporteurs SLC (OATP1B3, OATP1B1, OATP2B1, OATP1A2) et ABC (MRP1, MRP2 et MRP3, BCRP). Si cela est vrai, alors la pharmacocinétique du montélukast sera déterminée par la génétique des transporteurs membranaires. Cette observation hautement significative aura des implications importantes pour comprendre la disposition du montélukast chez les patients et conduira finalement à l'individualisation du traitement par montélukast dans l'asthme.