Stensygdom hos børn og deres familier

Selv om det er hyppigere hos voksne, er urolithiasis (urinsten) ikke sjælden hos børn, hvilket anslås at udgøre 1 ud af 7.600 hospitalsindlæggelser. Nylige rapporter har vist en stigende forekomst af urinsten hos børn. Hypotesen for dette undersøgelsesforslag er, at pædiatriske urinstensdannere har genetiske risikofaktorer, som disponerer deres urinstensproduktion. 50-60 % af pædiatriske stenpatienter har en positiv familiehistorie med urinstenssygdom. Der er identificeret flere genetiske mutationer, som disponerer patienter for forskellige typer af urinsten. Disse genetiske mutationer kan også føre til andre væsentlige følgesygdomme udover sten, herunder osteopeni/osteoporose (knogletab). Desuden kan metaboliske abnormiteter identificeres i mere end 50 % af pædiatriske stendannere, hvoraf nogle kan forbedres og/eller lindres med medicinsk intervention for at hjælpe med at reducere hastigheden af ​​stendannelse og behovet for hospitalsindlæggelse og kirurgisk indgreb.

Uafhængigt af alder er calcium den vigtigste krystallinske bestanddel af nyresten i op til 80 % af tilfældene, og calciumoxalatsten er den mest almindelige stentype. I alle aldre er hypercalciuri (calciumudskillelse i urinen >4 mg/kg/d eller urinkalcium/urinkreatinin > 0,2) den mest almindelige metaboliske årsag til urolithiasis. Hypercalciuri er en almindelig metabolisk abnormitet blandt patienter, der danner calciumoxalatsten. Hypercalciuri kan være primær (absorberende eller renal) eller sekundær (resorptiv). Primær absorptiv hypercalciuri er resultatet af en stigning i intestinal calciumabsorption, mens primær renal hypercalciuri opstår, når nyrerne lækker calcium. Laboratorieundersøgelser, herunder et serumniveau af parathyreoideahormon og urinudskillelse af calcium før og efter diætcalciumbegrænsning eller -belastning, er påkrævet for at definere, hvilken type hypercalciuri der forekommer. Sekundær hypercalciuri kan være resultatet af overdreven natriumindtagelse eller induceret af visse lægemidler. Mere almindeligt er sekundær hypercalciuri forbundet med andre sygdomme (såsom hypercalcæmi, distal renal tubulær acidose, hyperparathyroidisme, hypocitraturi, hypofosfatasi, Bartters syndrom eller langvarig immobilisering). Uanset årsagen er korrekt diagnose og behandling af hypercalciuri hos børn vigtig, da 50% kan udvikle nefrocalcinose og urolithiasis. Derudover er vertebralt knogletab blevet rapporteret hos 30 % af hypercalciuriske børn. Hos vores patienter, som har gennemgået metabolisk test til dato, har cirka 50 % tegn på hypercalciuri.

Hypercalciuri som følge af øget absorption af calcium fra tarmen, kaldet absorptiv hypercalciuri (AH), tegner sig for 45% af alle rapporterede tilfælde af stendannelse. AH har længe været mistænkt for at være genetisk. Mere end 40 % af førstegradsslægtninge til patienter med hypercalciuri har også en historie med urolithiasis. I løbet af de sidste 10 år har efterforskere søgt at forstå det molekylære grundlag for denne formodede genetiske observation. Genotyperne af individer med hypercalciuri er blevet undersøgt i forsøget på at associere polymorfismer i D-vitamin-receptorgenet med nefrolithiasis, men det ser ud til, at D-vitamin-genotypen ikke har nogen klar indflydelse på denne fænotype. Men for nylig blev et nyt kandidatgen identificeret af Gitomer, et al, som var forbundet med AH i kaukasiske voksne; det blev kortlagt til kromosom 1q24. Dette gen er formodet blevet identificeret som en tarmspecifik opløselig isoform af en adenylatcyclase, som, når den er muteret, forårsager absorptiv hypercalciuri. Fire polymorfier og to mutationer er hidtil blevet beskrevet; tilstedeværelsen af ​​en hvilken som helst af disse 4 individuelle basesubstitutioner gav en 2,2 til 3,5 gange stigning i estimeret risiko for absorptiv hypercalciuri. Disse baseændringer var også forbundet med nedsat spinal knogletæthed og forekomsten af ​​osteoporose i AH-populationen. Forekomsten af ​​genmutationer i dette nyligt beskrevne AH-gen er ikke blevet rapporteret hos børn med hverken hypercalciuri, calciumoxalatsten eller en positiv familiehistorie.

Derudover kan nye kandidatgener, der forårsager urolithiasis, blive opdaget i løbet af denne undersøgelse, som ville blive genstand for undersøgelse. På samme måde er stamtavler fra stendannende probander påvirket i barndommen ikke blevet undersøgt for medicinske resultater, risici for stengentagelse eller for nye gensøgninger. Unikke pædiatriske stentilfælde, der er blevet set på Children's Medical Center inkluderer:

1. Xanthinuria (n=1)
2. Primær hyperoxaluri, type 1 (n=1)
3. Cystinuri (n=3)
4. Hypocitraturi
5. Hyperoxaluri
6. Nyt sammenhængende gen-deletionssyndrom med calciumnephrolithiasis (n=1)
7. Urinsyre nefrolithiasis med metabolisk syndrom (n=1)

Overordnet set kan undersøgelsen af ​​sjældne tilfælde med en alvorlig fænotype, som ofte først manifesterer sig i den pædiatriske befolkning, føre til en større sygdomsopdagelse, som det er blevet vist i mange genetiske sygdomme, selvom der identificeres et mindre antal af berørte patienter. Derfor udvider vi nu omfanget af denne forskning til at omfatte alle pædiatriske stendannere af alle racer og underliggende metaboliske og/eller genetiske abnormiteter.