Stensjukdom hos barn och deras familjer

Även om det är vanligare hos vuxna, är urolithiasis (urinstenar) inte sällsynt hos barn, och står för uppskattningsvis 1 av 7 600 sjukhusinläggningar. Nya rapporter har visat en ökande förekomst av urinstenar hos barn. Hypotesen för detta studieförslag är att pediatriska urinstensbildare har genetiska riskfaktorer som predisponerar deras urinstensproduktion. 50-60 % av pediatriska stenpatienter har en positiv familjehistoria av urinstenssjukdom. Flera genetiska mutationer har identifierats som predisponerar patienter för olika typer av urinstenar. Dessa genetiska mutationer kan också leda till andra betydande följdsjukdomar förutom stenar, inklusive osteopeni/benskörhet (benförlust). Dessutom kan metabola abnormiteter identifieras i mer än 50 % av pediatriska stenbildare, av vilka några kan förbättras och/eller lindras med medicinsk intervention för att hjälpa till att minska hastigheten för stenbildning och behovet av sjukhusvistelse och kirurgisk ingrepp.

Oberoende av ålder är kalcium den huvudsakliga kristallina beståndsdelen i njursten i upp till 80 % av fallen och kalciumoxalatstenar är den vanligaste stentypen. I alla åldrar är hyperkalciuri (urinkalciumutsöndring >4 mg/kg/d eller urinkalcium/urinkreatinin > 0,2) den vanligaste metaboliska orsaken till urolithiasis. Hyperkalciuri är en vanlig metabolisk abnormitet bland patienter som bildar kalciumoxalatstenar. Hyperkalciuri kan vara primär (absorberande eller renal) eller sekundär (resorptiv). Primär absorptiv hyperkalciuri är resultatet av en ökning av intestinal kalciumabsorption medan primär renal hyperkalciuri uppstår när njurarna läcker kalcium. Laboratorietester, inklusive en nivå av bisköldkörtelhormon i serum och utsöndring av kalcium i urinen före och efter begränsning eller belastning av kalcium i kosten, krävs för att definiera vilken typ av hyperkalciuri som förekommer. Sekundär hyperkalciuri kan vara resultatet av överdrivet natriumintag eller inducerad av vissa läkemedel. Vanligare är att sekundär hyperkalciuri associeras med andra sjukdomar (såsom hyperkalcemi, distal renal tubulär acidos, hyperparatyreos, hypocitraturi, hypofosfatasi, Bartters syndrom eller långvarig immobilisering). Oavsett orsak är korrekt diagnos och hantering av hyperkalciuri hos barn viktig eftersom 50 % kan utveckla nefrokalcinos och urolithiasis. Dessutom har vertebral benförlust rapporterats hos 30 % av barn med hyperkalciuri. Hos våra patienter som hittills genomgått metaboliska tester har cirka 50 % tecken på hyperkalciuri.

Hyperkalciuri till följd av ökad absorption av kalcium från tarmen, kallad absorptiv hyperkalciuri (AH), står för 45 % av alla rapporterade fall av stenbildning. AH har länge misstänkts vara genetisk. Mer än 40 % av första gradens släktingar till patienter med hyperkalciuri har också en historia av urolithiasis. Under de senaste 10 åren har forskare försökt förstå den molekylära grunden för denna förmodade genetiska observation. Genotyperna hos individer med hyperkalciuri har studerats för att försöka associera polymorfismer i vitamin D-receptorgenen med nefrolitiasis, men det verkar som om vitamin D genotyp inte har någon tydlig inverkan på denna fenotyp. Emellertid har nyligen en ny kandidatgen identifierats av Gitomer, et al. som var kopplad till AH hos vuxna kaukasiska; den mappades till kromosom 1q24. Denna gen har förmodat identifierats som en tarmspecifik löslig isoform av ett adenylatcyklas som när den är muterad orsakar absorptiv hyperkalciuri. Fyra polymorfismer och två mutationer har hittills beskrivits; närvaron av någon av dessa 4 individuella bassubstitutioner gav en 2,2 till 3,5-faldig ökning av den uppskattade risken för absorptiv hyperkalciuri. Dessa basförändringar var också associerade med minskad ryggradsbendensitet och förekomsten av osteoporos i AH-populationen. Incidensen av genmutationer i denna nyligen beskrivna AH-gen har inte rapporterats hos barn med vare sig hyperkalciuri, kalciumoxalatstenar eller en positiv familjehistoria.

Dessutom kan nya kandidatgener som orsakar urolithiasis upptäckas under denna studies varaktighet som skulle bli föremål för undersökning. På liknande sätt har stamtavlor från stenbildande proband som drabbats i barndomen inte studerats för medicinska resultat, risker för återfall av sten eller för nya gensökningar. Unika pediatriska stenfall som har setts på Children's Medical Center inkluderar:

1. Xanthinuria (n=1)
2. Primär hyperoxaluri, typ 1 (n=1)
3. Cystinuri (n=3)
4. Hypocitraturi
5. Hyperoxaluri
6. Nytt sammanhängande gendeletionssyndrom med kalciumnefrolitiasis (n=1)
7. Urinsyranefrolitiasis med metabolt syndrom (n=1)

Sammantaget, även om ett mindre antal drabbade patienter identifieras, kan undersökningen av sällsynta fall med en allvarlig fenotyp, som ofta först visar sig i den pediatriska populationen, leda till en allvarlig sjukdomsupptäckt, vilket har visats i många genetiska sjukdomar. Därför breddar vi nu omfattningen av denna forskning till att omfatta alla pediatriska stenbildare av alla raser och underliggande metabola och/eller genetiska abnormiteter.