Doença de pedra em crianças e suas famílias

Embora mais frequente em adultos, a urolitíase (cálculos urinários) não é rara em crianças, sendo responsável por cerca de 1 em 7.600 internações hospitalares. Relatórios recentes demonstraram uma incidência crescente de cálculos urinários em crianças. A hipótese da proposta deste estudo é que os formadores de cálculos urinários pediátricos possuem fatores de risco genéticos que predispõem a sua produção de cálculos urinários. 50-60% dos pacientes pediátricos com cálculos têm história familiar positiva de litíase urinária. Várias mutações genéticas foram identificadas que predispõem os pacientes a vários tipos de cálculos urinários. Essas mutações genéticas também podem levar a outras sequelas significativas além das pedras, incluindo osteopenia/osteoporose (perda óssea). Além disso, anormalidades metabólicas podem ser identificadas em mais de 50% dos formadores de cálculos pediátricos, algumas das quais podem ser melhoradas e/ou aliviadas com intervenção médica para ajudar a diminuir a taxa de formação de cálculos e a necessidade de hospitalização e intervenção cirúrgica.

Independentemente da idade, o cálcio é o principal constituinte cristalino dos cálculos renais em até 80% dos casos e os cálculos de oxalato de cálcio são o tipo de cálculo mais comum. Em todas as idades, a hipercalciúria (excreção urinária de cálcio >4 mg/kg/d ou cálcio urinário/creatinina urinária > 0,2) é a causa metabólica mais comum de urolitíase. A hipercalciúria é uma anormalidade metabólica comum entre os pacientes que formam cálculos de oxalato de cálcio. A hipercalciúria pode ser primária (absortiva ou renal) ou secundária (reabsortiva). A hipercalciúria absortiva primária é o resultado de um aumento na absorção intestinal de cálcio, enquanto a hipercalciúria renal primária ocorre quando os rins vazam cálcio. Exames laboratoriais, incluindo nível sérico de hormônio da paratireoide e excreção urinária de cálcio antes e depois da restrição ou carga dietética de cálcio, são necessários para definir qual tipo de hipercalciúria está ocorrendo. A hipercalciúria secundária pode ser resultado da ingestão excessiva de sódio ou induzida por certos medicamentos. Mais comumente, a hipercalciúria secundária está associada a outras doenças (como hipercalcemia, acidose tubular renal distal, hiperparatireoidismo, hipocitratúria, hipofosfatasia, síndrome de Bartter ou imobilização prolongada). Seja qual for a causa, o diagnóstico e tratamento adequados da hipercalciúria em crianças são importantes, pois 50% podem desenvolver nefrocalcinose e urolitíase. Além disso, foi relatada perda óssea vertebral em 30% das crianças hipercalciúricas. Em nossos pacientes que realizaram testes metabólicos até o momento, aproximadamente 50% apresentam evidência de hipercalciúria.

A hipercalciúria resultante do aumento da absorção de cálcio do intestino, denominada hipercalciúria absortiva (AH), é responsável por 45% de todos os casos relatados de formação de cálculos. Há muito se suspeita que a AH seja genética. Mais de 40% dos parentes de primeiro grau de pacientes com hipercalciúria também têm história de urolitíase. Nos últimos 10 anos, os investigadores procuraram entender a base molecular dessa suposta observação genética. Os genótipos de indivíduos com hipercalciúria têm sido estudados tentando associar polimorfismos no gene do receptor da vitamina D com nefrolitíase, mas parece que o genótipo da vitamina D não tem influência clara sobre esse fenótipo. No entanto, recentemente, um novo gene candidato foi identificado por Gitomer, et al, que foi associado à HA em adultos caucasianos; foi mapeado no cromossomo 1q24. Este gene foi supostamente identificado como uma isoforma solúvel específica do intestino de uma adenilato ciclase que, quando mutada, causa hipercalciúria por absorção. Até agora foram descritos quatro polimorfismos e duas mutações; a presença de qualquer uma dessas 4 substituições individuais de base resultou em um aumento de 2,2 a 3,5 vezes no risco estimado de hipercalciúria absortiva. Essas alterações de base também foram associadas à diminuição da densidade óssea da coluna vertebral e à ocorrência de osteoporose na população com HA. A incidência de mutações genéticas neste recém-descrito gene da HA não foi relatada em crianças com hipercalciúria, cálculos de oxalato de cálcio ou história familiar positiva.

Além disso, novos genes candidatos que causam urolitíase podem ser descobertos durante a duração deste estudo, que se tornariam objetos de investigação. Da mesma forma, pedigrees de probandos formadores de cálculos afetados na infância não foram estudados para resultados médicos, riscos de recorrência de cálculos ou para novas pesquisas de genes. Os casos únicos de cálculos pediátricos que foram vistos no Centro Médico Infantil incluem:

1. Xantinúria (n=1)
2. Hiperoxalúria primária, tipo 1 (n=1)
3. Cistinúria (n=3)
4. Hipocitratúria
5. Hiperoxalúria
6. Nova síndrome de deleção de gene contíguo com nefrolitíase de cálcio (n=1)
7. Nefrolitíase por ácido úrico com síndrome metabólica (n=1)

No geral, embora sejam identificados números menores de pacientes afetados, a investigação de casos raros com fenótipo grave, que muitas vezes se manifesta pela primeira vez na população pediátrica, pode levar à descoberta de uma doença importante, como tem sido demonstrado em muitas doenças genéticas. Assim, agora ampliamos o escopo desta pesquisa para incluir todos os formadores de cálculos pediátricos de todas as raças e anormalidades metabólicas e/ou genéticas subjacentes.