Steinsykdom hos barn og deres familier

Selv om det er hyppigere hos voksne, er urolithiasis (urinstein) ikke sjelden hos barn, og utgjør anslagsvis 1 av 7 600 sykehusinnleggelser. Nyere rapporter har vist en økende forekomst av urinstein hos barn. Hypotesen for dette studieforslaget er at pediatriske urinsteinsdannere har genetiske risikofaktorer som disponerer deres urinsteinsproduksjon. 50-60 % av pediatriske steinpasienter har en positiv familiehistorie med urinsteinssykdom. Det er identifisert flere genetiske mutasjoner som disponerer pasienter for ulike typer urinstein. Disse genetiske mutasjonene kan også føre til andre betydelige følgetilstander i tillegg til steiner, inkludert osteopeni/osteoporose (beintap). Videre kan metabolske abnormiteter identifiseres i mer enn 50 % av pediatriske steindannere, hvorav noen kan forbedres og/eller lindres med medisinsk intervensjon for å redusere frekvensen av steindannelse og behovet for sykehusinnleggelse og kirurgisk intervensjon.

Uavhengig av alder er kalsium den viktigste krystallinske bestanddel av nyrestein i opptil 80 % av tilfellene, og kalsiumoksalatsteiner er den vanligste steintypen. I alle aldre er hyperkalsiuri (kalsiumutskillelse i urin >4 mg/kg/d eller urinkalsium/urinkreatinin > 0,2) den vanligste metabolske årsaken til urolithiasis. Hyperkalsiuri er en vanlig metabolsk abnormitet blant pasienter som danner kalsiumoksalatsteiner. Hyperkalsiuri kan være primær (absorberende eller renal) eller sekundær (resorptiv). Primær absorptiv hyperkalsiuri er resultatet av en økning i intestinal kalsiumabsorpsjon mens primær nyrehyperkalsiuri oppstår når nyrene lekker kalsium. Laboratorietester, inkludert et serumnivå av paratyreoideahormon og urinkalsiumutskillelse før og etter diettkalsiumbegrensning eller -belastning, er nødvendig for å definere hvilken type hyperkalsiuri som forekommer. Sekundær hyperkalsiuri kan være et resultat av overdreven natriuminntak eller indusert av visse legemidler. Mer vanlig er sekundær hyperkalsiuri assosiert med andre sykdommer (som hyperkalsemi, distal renal tubulær acidose, hyperparatyreoidisme, hypocitraturi, hypofosfatasi, Bartters syndrom eller langvarig immobilisering). Uansett årsak er riktig diagnose og behandling av hyperkalsiuri hos barn viktig siden 50 % kan utvikle nefrokalsinose og urolithiasis. I tillegg har vertebralt bentap blitt rapportert hos 30 % av hyperkalsiuriske barn. Hos våre pasienter som har gjennomgått metabolsk testing til dags dato, har omtrent 50 % tegn på hyperkalsiuri.

Hyperkalsiuri som følge av økt absorpsjon av kalsium fra tarmen, kalt absorptiv hyperkalsiuri (AH), står for 45 % av alle rapporterte tilfeller av steindannelse. AH har lenge vært mistenkt for å være genetisk. Mer enn 40 % av førstegradsslektninger til pasienter med hyperkalsiuri har også en historie med urolithiasis. I løpet av de siste 10 årene har etterforskere forsøkt å forstå det molekylære grunnlaget for denne antatte genetiske observasjonen. Genotypene til individer med hyperkalsiuri har blitt studert i forsøk på å assosiere polymorfismer i vitamin D-reseptorgenet med nefrolithiasis, men det ser ut til at vitamin D-genotypen ikke har noen klar innflytelse på denne fenotypen. Nylig ble imidlertid et nytt kandidatgen identifisert av Gitomer, et al. som ble koblet til AH hos kaukasiske voksne; den ble kartlagt til kromosom 1q24. Dette genet har antatt blitt identifisert som en tarmspesifikk løselig isoform av en adenylatcyklase som når den er mutert forårsaker absorptiv hyperkalsiuri. Fire polymorfismer og to mutasjoner er så langt beskrevet; tilstedeværelsen av noen av disse 4 individuelle basesubstitusjonene ga en 2,2 til 3,5 ganger økning i estimert risiko for absorptiv hyperkalsiuri. Disse baseendringene var også assosiert med redusert spinal bentetthet og forekomsten av osteoporose i AH-populasjonen. Forekomsten av genmutasjoner i dette nylig beskrevne AH-genet er ikke rapportert hos barn med hverken hyperkalsiuri, kalsiumoksalatsteiner eller en positiv familiehistorie.

I tillegg kan nye kandidatgener som forårsaker urolithiasis bli oppdaget i løpet av denne studien, som vil bli gjenstand for etterforskning. Tilsvarende har ikke stamtavler fra steindannende probander påvirket i barndommen blitt studert for medisinske utfall, risiko for tilbakefall av stein eller for nye gensøk. Unike pediatriske steintilfeller som har blitt sett på Children's Medical Center inkluderer:

1. Xanthinuria (n=1)
2. Primær hyperoksaluri, type 1 (n=1)
3. Cystinuri (n=3)
4. Hypocitraturi
5. Hyperoksaluri
6. Nytt sammenhengende gen-delesjonssyndrom med kalsiumnefrolitiasis (n=1)
7. Urinsyrenefrolitiasis med metabolsk syndrom (n=1)

Totalt sett, selv om mindre antall berørte pasienter er identifisert, kan etterforskning av sjeldne tilfeller med en alvorlig fenotype, som ofte først manifesterer seg i den pediatriske populasjonen, føre til en større sykdomsoppdagelse, som har vist seg i mange genetiske sykdommer. Derfor utvider vi nå omfanget av denne forskningen til å inkludere alle pediatriske steindannere av alle raser og underliggende metabolske og/eller genetiske abnormiteter.