Lasten ja heidän perheidensä kivitauti

Vaikka virtsakivitauti (virtsakivet) on yleisempää aikuisilla, se ei ole harvinainen lapsilla, ja sen arvioidaan olevan yksi 7 600:sta sairaalahoidosta. Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet virtsakivien lisääntyvän esiintyvyyden lapsilla. Tämän tutkimusehdotuksen hypoteesi on, että lasten virtsakivien muodostajilla on geneettisiä riskitekijöitä, jotka altistavat heidän virtsakivien muodostumiselle. 50-60 %:lla lapsikivipotilaista on positiivinen suvussa virtsatiekivitauti. Useita geneettisiä mutaatioita on tunnistettu, jotka altistavat potilaat erityyppisille virtsakiville. Nämä geneettiset mutaatiot voivat johtaa myös muihin merkittäviin seurauksiin kivien lisäksi, mukaan lukien osteopenia/osteoporoosi (luun menetys). Lisäksi yli 50 %:lla lasten kivenmuodostajista voidaan tunnistaa aineenvaihdunnan poikkeavuuksia, joista osaa voidaan parantaa ja/tai lievittää lääketieteellisillä toimenpiteillä, jotka auttavat vähentämään kivenmuodostusta sekä sairaalahoidon ja kirurgisten toimenpiteiden tarvetta.

Iästä riippumatta kalsium on munuaiskivien pääasiallinen kiteinen ainesosa jopa 80 %:ssa tapauksista ja kalsiumoksalaattikivet ovat yleisin kivityyppi. Kaiken ikäisille hyperkalsiuria (kalsiumin eritys virtsaan > 4 mg/kg/d tai virtsan kalsium/virtsan kreatiniini > 0,2) on yleisin virtsakivitaudin metabolinen syy. Hyperkalsiuria on yleinen aineenvaihduntahäiriö potilailla, jotka muodostavat kalsiumoksalaattikiviä. Hyperkalsiuria voi olla primaarista (absorptiivinen tai munuaisten) tai sekundaarinen (resorptiivinen). Primaarinen imeytyvä hyperkalsiuria on seurausta lisääntyneestä suoliston kalsiumin imeytymisestä, kun taas primaarinen munuaisten hyperkalsiuria ilmenee, kun munuaiset vuotavat kalsiumia. Laboratoriokokeita, mukaan lukien seerumin lisäkilpirauhashormonitaso ja kalsiumin erittyminen virtsaan ennen ja jälkeen ruokavalion kalsiumrajoituksen tai -kuormituksen, tarvitaan määrittämään, minkä tyyppistä hyperkalsiuriaa esiintyy. Toissijainen hyperkalsiuria voi johtua liiallisesta natriumin saannista tai tiettyjen lääkkeiden aiheuttama. Yleisemmin sekundaarinen hyperkalsiuria liittyy muihin sairauksiin (kuten hyperkalsemiaan, distaaliseen munuaisten tubulaariseen asidoosiin, hyperparatyreoosiin, hypositraturiaan, hypofosfatasiaan, Bartterin oireyhtymään tai pitkittyneeseen immobilisaatioon). Olipa syy mikä tahansa, lasten hyperkalsiurian asianmukainen diagnoosi ja hoito on tärkeää, koska 50 %:lla lapsista voi kehittyä nefrokalsinoosia ja virtsakivitautia. Lisäksi nikamien luukatoa on raportoitu 30 %:lla hyperkalsiurisista lapsista. Potilaistamme, joille on tähän mennessä tehty aineenvaihduntatestit, noin 50 %:lla on merkkejä hyperkalsiuriasta.

Hyperkalsiuria, joka johtuu kalsiumin lisääntyneestä imeytymisestä suolistosta, jota kutsutaan absorptiohyperkalsiuriaksi (AH), muodostaa 45 % kaikista raportoiduista kivenmuodostustapauksista. AH:n on pitkään epäilty olevan geneettistä. Yli 40 %:lla hyperkalsiuriapotilaiden ensimmäisen asteen sukulaisista on myös esiintynyt virtsakivitautia. Viimeisten 10 vuoden aikana tutkijat ovat yrittäneet ymmärtää tämän oletetun geneettisen havainnon molekyyliperustaa. Hyperkalsiuriaa sairastavien yksilöiden genotyyppejä on tutkittu yrittämällä yhdistää D-vitamiinireseptorigeenin polymorfismeja munuaiskivitautiin, mutta näyttää siltä, ​​että D-vitamiinin genotyypillä ei ole selvää vaikutusta tähän fenotyyppiin. Kuitenkin äskettäin Gitomer et ai. tunnistivat uuden ehdokasgeenin, joka liittyi AH:hen valkoihoisilla aikuisilla; se kartoitettiin kromosomiin 1q24. Tämä geeni on oletettavasti tunnistettu adenylaattisyklaasin suolistospesifiseksi liukoiseksi isoformiksi, joka mutatoituessaan aiheuttaa absorptiota hyperkalsiuriaa. Tähän mennessä on kuvattu neljä polymorfismia ja kaksi mutaatiota; minkä tahansa näistä neljästä yksittäisestä emässubstituutiosta lisäsi 2,2-3,5-kertaisesti arvioitua riskiä imeytyvään hyperkalsiuriaan. Nämä perusmuutokset liittyivät myös alentuneeseen selkärangan luun tiheyteen ja osteoporoosin esiintymiseen AH-populaatiossa. Geenimutaatioiden ilmaantuvuutta tässä äskettäin kuvatussa AH-geenissä ei ole raportoitu lapsilla, joilla on hyperkalsiuria, kalsiumoksalaattikiviä tai positiivinen suvuhistoria.

Lisäksi tämän tutkimuksen aikana voidaan löytää uusia virtsakivitautia aiheuttavia ehdokasgeenejä, joista tulisi tutkimuskohteita. Vastaavasti lapsuudessa sairastuneiden kiviä muodostavien koettimien sukutauluja ei ole tutkittu lääketieteellisten tulosten, kivien uusiutumisriskien tai uusien geenien etsinnän osalta. Ainutlaatuisia lasten kivitapauksia, joita on nähty Children's Medical Centerissä, ovat:

1. Ksantinuria (n=1)
2. Primaarinen hyperoksaluria, tyyppi 1 (n=1)
3. Kystinuria (n=3)
4. Hypocitraturia
5. Hyperoksaluria
6. Uusi vierekkäinen geenideleetio-oireyhtymä, johon liittyy kalsiumnefrolitiaasi (n=1)
7. Virtsahapponefrolitoosi, johon liittyy metabolinen oireyhtymä (n=1)

Kaiken kaikkiaan, vaikka vähemmän sairastuneita potilaita tunnistetaan, harvinaisten tapausten tutkiminen, joilla on vaikea fenotyyppi, joka usein ilmenee ensin lapsiväestössä, voi johtaa suureen sairauden löytöyn, kuten on osoitettu monissa geneettisissä sairauksissa. Näin ollen laajennamme nyt tämän tutkimuksen soveltamisalaa kattamaan kaikki lasten kiven muodostajat kaikista roduista ja taustalla olevista metabolisista ja/tai geneettisistä poikkeavuuksista.