Steinkrankheit bei Kindern und ihren Familien

Obwohl bei Erwachsenen häufiger, ist Urolithiasis (Harnsteine) bei Kindern nicht selten und macht schätzungsweise 1 von 7.600 Krankenhauseinweisungen aus. Jüngste Berichte haben eine steigende Inzidenz von Harnsteinen bei Kindern gezeigt. Die Hypothese dieses Studienvorschlags ist, dass pädiatrische Harnsteinbildner genetische Risikofaktoren haben, die ihre Harnsteinbildung prädisponieren. 50-60 % der pädiatrischen Steinpatienten haben eine positive Familienanamnese für Harnsteinerkrankungen. Mehrere genetische Mutationen wurden identifiziert, die Patienten für verschiedene Arten von Harnsteinen prädisponieren. Diese genetischen Mutationen können neben Steinen auch zu anderen signifikanten Folgeerscheinungen führen, einschließlich Osteopenie/Osteoporose (Knochenschwund). Darüber hinaus können bei mehr als 50 % der pädiatrischen Steinbildner Stoffwechselanomalien festgestellt werden, von denen einige durch medizinische Eingriffe verbessert und/oder gelindert werden können, um die Rate der Steinbildung und die Notwendigkeit von Krankenhausaufenthalten und chirurgischen Eingriffen zu verringern.

Unabhängig vom Alter ist Calcium in bis zu 80 % der Fälle der kristalline Hauptbestandteil von Nierensteinen und Calciumoxalatsteine ​​sind die häufigste Steinart. Hyperkalziurie (Kalziumausscheidung im Urin > 4 mg/kg/Tag oder Kalzium im Urin / Kreatinin im Urin > 0,2) ist in jedem Alter die häufigste metabolische Ursache der Urolithiasis. Hyperkalziurie ist eine häufige Stoffwechselanomalie bei Patienten, die Calciumoxalatsteine ​​bilden. Hyperkalziurie kann primär (absorptiv oder renal) oder sekundär (resorptiv) sein. Die primäre absorptive Hyperkalziurie ist das Ergebnis einer erhöhten intestinalen Kalziumabsorption, während die primäre renale Hyperkalzurie auftritt, wenn die Nieren Kalzium verlieren. Laboruntersuchungen, einschließlich Parathormonspiegel im Serum und Calciumausscheidung im Urin vor und nach diätetischer Calciumrestriktion oder -belastung, sind erforderlich, um festzustellen, welche Art von Hypercalciurie vorliegt. Sekundäre Hyperkalziurie kann das Ergebnis einer übermäßigen Natriumaufnahme sein oder durch bestimmte Medikamente induziert werden. Häufiger ist die sekundäre Hyperkalziurie mit anderen Erkrankungen assoziiert (wie Hyperkalzämie, distale renale tubuläre Azidose, Hyperparathyreoidismus, Hypozitraturie, Hypophosphatasie, Bartter-Syndrom oder verlängerte Immobilisierung). Unabhängig von der Ursache ist die richtige Diagnose und Behandlung der Hyperkalziurie bei Kindern wichtig, da 50 % eine Nephrokalzinose und Urolithiasis entwickeln können. Darüber hinaus wurde bei 30 % der hyperkalziurischen Kinder über Wirbelknochenverlust berichtet. Bei unseren Patienten, die sich bisher einer Stoffwechseluntersuchung unterzogen haben, weisen etwa 50 % Hinweise auf eine Hyperkalziurie auf.

Hyperkalziurie, die aus einer erhöhten Absorption von Kalzium aus dem Darm resultiert, wird als absorptive Hyperkalziurie (AH) bezeichnet und macht 45 % aller gemeldeten Fälle von Steinbildung aus. AH steht seit langem im Verdacht, genetisch bedingt zu sein. Mehr als 40 % der Verwandten ersten Grades von Patienten mit Hyperkalziurie haben auch eine Vorgeschichte von Urolithiasis. In den letzten 10 Jahren haben Forscher versucht, die molekularen Grundlagen dieser mutmaßlichen genetischen Beobachtung zu verstehen. Die Genotypen von Personen mit Hyperkalziurie wurden untersucht, um Polymorphismen im Vitamin-D-Rezeptorgen mit Nephrolithiasis in Verbindung zu bringen, aber es scheint, dass der Vitamin-D-Genotyp keinen eindeutigen Einfluss auf diesen Phänotyp hat. Kürzlich wurde jedoch von Gitomer et al. ein neues Kandidatengen identifiziert, das mit AH bei kaukasischen Erwachsenen in Verbindung gebracht wurde; es wurde auf Chromosom 1q24 abgebildet. Dieses Gen wurde mutmaßlich als darmspezifische lösliche Isoform einer Adenylatcyclase identifiziert, die, wenn sie mutiert ist, eine absorptive Hyperkalziurie verursacht. Bisher wurden vier Polymorphismen und zwei Mutationen beschrieben; Das Vorhandensein einer dieser 4 einzelnen Basensubstitutionen führte zu einem 2,2- bis 3,5-fachen Anstieg des geschätzten Risikos für eine absorptive Hyperkalziurie. Diese Basisveränderungen waren auch mit einer verringerten Wirbelsäulenknochendichte und dem Auftreten von Osteoporose in der AH-Population verbunden. Das Auftreten von Genmutationen in diesem neu beschriebenen AH-Gen wurde bei Kindern mit Hyperkalziurie, Kalziumoxalatsteinen oder einer positiven Familienanamnese nicht berichtet.

Außerdem könnten während der Dauer dieser Studie neue Kandidatengene, die Urolithiasis verursachen, entdeckt werden, die zu Untersuchungsgegenständen werden würden. In ähnlicher Weise wurden Stammbäume von steinbildenden Probanden, die in der Kindheit betroffen waren, nicht auf medizinische Folgen, Risiken für das Wiederauftreten von Steinen oder für neuartige Gensuchen untersucht. Zu den einzigartigen pädiatrischen Fällen von Steinen, die im Children's Medical Center gesehen wurden, gehören:

1. Xanthinurie (n=1)
2. Primäre Hyperoxalurie, Typ 1 (n=1)
3. Cystinurie (n=3)
4. Hypozitraturie
5. Hyperoxalurie
6. Novel Contiguous Gene Deletion Syndrome mit Calcium-Nephrolithiasis (n=1)
7. Harnsäurenephrolithiasis mit metabolischem Syndrom (n=1)

Obwohl eine kleinere Anzahl betroffener Patienten identifiziert wird, kann die Untersuchung seltener Fälle mit einem schweren Phänotyp, der sich häufig zuerst in der pädiatrischen Population manifestiert, insgesamt zu einer großen Krankheitsentdeckung führen, wie dies bei vielen genetischen Erkrankungen gezeigt wurde. Daher erweitern wir jetzt den Umfang dieser Forschung, um alle pädiatrischen Steinbildner aller Rassen und zugrunde liegenden metabolischen und/oder genetischen Anomalien einzubeziehen.