Enfermedad de cálculos en niños y sus familias

Aunque es más frecuente en adultos, la urolitiasis (cálculos urinarios) no es rara en niños y representa aproximadamente 1 de cada 7600 ingresos hospitalarios. Informes recientes han demostrado una incidencia creciente de cálculos urinarios en niños. La hipótesis de esta propuesta de estudio es que los formadores de cálculos urinarios pediátricos tienen factores de riesgo genéticos que predisponen a la producción de cálculos urinarios. El 50-60% de los pacientes pediátricos con cálculos tienen antecedentes familiares positivos de enfermedad de cálculos urinarios. Se han identificado varias mutaciones genéticas que predisponen a los pacientes a varios tipos de cálculos urinarios. Estas mutaciones genéticas también pueden dar lugar a otras secuelas importantes además de los cálculos, incluida la osteopenia/osteoporosis (pérdida ósea). Además, se pueden identificar anomalías metabólicas en más del 50 % de los formadores de cálculos pediátricos, algunas de las cuales se pueden mejorar y/o aliviar con intervención médica para ayudar a disminuir la tasa de formación de cálculos y la necesidad de hospitalización e intervención quirúrgica.

Independientemente de la edad, el calcio es el principal componente cristalino de los cálculos renales en hasta el 80% de los casos y los cálculos de oxalato de calcio son el tipo de cálculo más común. En todas las edades, la hipercalciuria (excreción urinaria de calcio > 4 mg/kg/día o calcio urinario/creatinina urinaria > 0,2) es la causa metabólica más frecuente de urolitiasis. La hipercalciuria es una anormalidad metabólica común entre los pacientes que forman cálculos de oxalato de calcio. La hipercalciuria puede ser primaria (absortiva o renal) o secundaria (resortiva). La hipercalciuria de absorción primaria es el resultado de un aumento en la absorción intestinal de calcio, mientras que la hipercalciuria renal primaria ocurre cuando los riñones pierden calcio. Se requieren pruebas de laboratorio, incluido un nivel de hormona paratiroidea en suero y excreción de calcio en orina antes y después de la restricción o carga de calcio en la dieta, para definir qué tipo de hipercalciuria está ocurriendo. La hipercalciuria secundaria puede ser el resultado de una ingesta excesiva de sodio o inducida por ciertos medicamentos. Más comúnmente, la hipercalciuria secundaria se asocia con otras enfermedades (como hipercalcemia, acidosis tubular renal distal, hiperparatiroidismo, hipocitraturia, hipofosfatasia, síndrome de Bartter o inmovilización prolongada). Cualquiera que sea la causa, el diagnóstico y manejo adecuado de la hipercalciuria en niños es importante ya que el 50% puede desarrollar nefrocalcinosis y urolitiasis. Además, se ha informado pérdida de hueso vertebral en el 30% de los niños hipercalciúricos. En nuestros pacientes que se han sometido a pruebas metabólicas hasta la fecha, aproximadamente el 50% tiene evidencia de hipercalciuria.

La hipercalciuria resultante del aumento de la absorción de calcio en el intestino, denominada hipercalciuria por absorción (AH), representa el 45% de todos los casos notificados de formación de cálculos. Durante mucho tiempo se ha sospechado que la AH es genética. Más del 40% de los familiares de primer grado de pacientes con hipercalciuria también tienen antecedentes de urolitiasis. Durante los últimos 10 años, los investigadores han tratado de comprender la base molecular de esta supuesta observación genética. Los genotipos de individuos con hipercalciuria se han estudiado tratando de asociar polimorfismos en el gen del receptor de vitamina D con nefrolitiasis, pero parece que el genotipo de vitamina D no tiene una influencia clara en este fenotipo. Sin embargo, recientemente, Gitomer, et al. identificaron un nuevo gen candidato que estaba relacionado con la HA en adultos caucásicos; se asignó al cromosoma 1q24. Este gen se ha identificado supuestamente como una isoforma soluble específica del intestino de una adenilato ciclasa que, cuando muta, provoca hipercalciuria de absorción. Hasta ahora se han descrito cuatro polimorfismos y dos mutaciones; la presencia de cualquiera de estas 4 sustituciones de bases individuales produjo un aumento de 2,2 a 3,5 veces en el riesgo estimado de hipercalciuria por absorción. Estos cambios de base también se asociaron con una disminución de la densidad ósea de la columna vertebral y la aparición de osteoporosis en la población AH. La incidencia de mutaciones genéticas en este gen AH recientemente descrito no se ha informado en niños con hipercalciuria, cálculos de oxalato de calcio o antecedentes familiares positivos.

Además, es posible que se descubran nuevos genes candidatos que causen urolitiasis durante la duración de este estudio, lo que se convertiría en objeto de investigación. De manera similar, no se han estudiado las genealogías de los probandos formadores de cálculos afectados en la infancia para determinar los resultados médicos, los riesgos de recurrencia de los cálculos o las búsquedas de genes novedosos. Los casos únicos de cálculos pediátricos que se han visto en el Children's Medical Center incluyen:

1. Xantinuria (n=1)
2. Hiperoxaluria primaria, tipo 1 (n=1)
3. Cistinuria (n=3)
4. hipocitraturia
5. hiperoxaluria
6. Nuevo síndrome de deleción de genes contiguos con nefrolitiasis cálcica (n=1)
7. Nefrolitiasis por ácido úrico con síndrome metabólico (n=1)

En general, aunque se identifica un número menor de pacientes afectados, la investigación de casos raros con un fenotipo grave, que a menudo se manifiesta por primera vez en la población pediátrica, puede conducir al descubrimiento de una enfermedad importante, como se ha demostrado en muchas enfermedades genéticas. Por lo tanto, ahora ampliamos el alcance de esta investigación para incluir a todos los formadores de cálculos pediátricos de todas las razas y anomalías metabólicas y/o genéticas subyacentes.