Malattia di pietra nei bambini e nelle loro famiglie

Sebbene sia più frequente negli adulti, l'urolitiasi (calcoli urinari) non è rara nei bambini, rappresentando circa 1 ricovero ospedaliero su 7.600. Rapporti recenti hanno dimostrato una crescente incidenza di calcoli urinari nei bambini. L'ipotesi di questa proposta di studio è che i formatori di calcoli urinari pediatrici abbiano fattori di rischio genetici che predispongono la loro produzione di calcoli urinari. Il 50-60% dei pazienti pediatrici con calcoli ha una storia familiare positiva di calcolosi urinaria. Sono state identificate diverse mutazioni genetiche che predispongono i pazienti a vari tipi di calcoli urinari. Queste mutazioni genetiche possono anche portare ad altre sequele significative oltre ai calcoli, tra cui l'osteopenia/osteoporosi (perdita ossea). Inoltre, le anomalie metaboliche possono essere identificate in oltre il 50% dei formatori di calcoli pediatrici, alcuni dei quali possono essere migliorati e/o alleviati con un intervento medico per aiutare a ridurre il tasso di formazione di calcoli e la necessità di ricovero e intervento chirurgico.

Indipendentemente dall'età, il calcio è il principale costituente cristallino dei calcoli renali fino all'80% dei casi e i calcoli di ossalato di calcio sono il tipo di calcolo più comune. A tutte le età, l'ipercalciuria (escrezione urinaria di calcio >4 mg/kg/giorno o calcio urinario/creatinina urinaria >0,2) è la causa metabolica più comune di urolitiasi. L'ipercalciuria è un'anomalia metabolica comune tra i pazienti che formano calcoli di ossalato di calcio. L'ipercalciuria può essere primaria (assorbimento o renale) o secondaria (riassorbimento). L'ipercalciuria da assorbimento primario è il risultato di un aumento dell'assorbimento di calcio intestinale mentre l'ipercalciuria renale primaria si verifica quando i reni perdono calcio. Per definire quale tipo di ipercalciuria si sta verificando, sono necessari test di laboratorio, tra cui un livello sierico di ormone paratiroideo e l'escrezione urinaria di calcio prima e dopo la restrizione o il carico dietetico di calcio. L'ipercalciuria secondaria può essere il risultato di un'eccessiva assunzione di sodio o indotta da alcuni farmaci. Più comunemente, l'ipercalciuria secondaria è associata ad altre malattie (come ipercalcemia, acidosi tubulare renale distale, iperparatiroidismo, ipocitraturia, ipofosfatasia, sindrome di Bartter o immobilizzazione prolungata). Qualunque sia la causa, una corretta diagnosi e gestione dell'ipercalciuria nei bambini è importante poiché il 50% può sviluppare nefrocalcinosi e urolitiasi. Inoltre, la perdita ossea vertebrale è stata segnalata nel 30% dei bambini ipercalciurici. Nei nostri pazienti che fino ad oggi sono stati sottoposti a test metabolici, circa il 50% presenta evidenza di ipercalciuria.

L'ipercalciuria risultante dall'aumento dell'assorbimento di calcio dall'intestino, chiamata ipercalciuria da assorbimento (AH), rappresenta il 45% di tutti i casi segnalati di formazione di calcoli. AH è stato a lungo sospettato di essere genetico. Più del 40% dei parenti di primo grado di pazienti con ipercalciuria ha anche una storia di urolitiasi. Negli ultimi 10 anni, i ricercatori hanno cercato di comprendere le basi molecolari di questa presunta osservazione genetica. I genotipi di individui con ipercalciuria sono stati studiati cercando di associare i polimorfismi nel gene del recettore della vitamina D con la nefrolitiasi, ma sembra che il genotipo della vitamina D non abbia una chiara influenza su questo fenotipo. Tuttavia, recentemente, un nuovo gene candidato è stato identificato da Gitomer, et al, che era collegato all'AH negli adulti caucasici; è stato mappato sul cromosoma 1q24. Questo gene è stato presumibilmente identificato come un'isoforma solubile intestinale specifica di un'adenilato ciclasi che, se mutata, provoca ipercalciuria da assorbimento. Finora sono stati descritti quattro polimorfismi e due mutazioni; la presenza di una qualsiasi di queste 4 singole sostituzioni di basi ha prodotto un aumento da 2,2 a 3,5 volte del rischio stimato di ipercalciuria da assorbimento. Questi cambiamenti di base erano anche associati a una diminuzione della densità ossea spinale e al verificarsi di osteoporosi nella popolazione AH. L'incidenza di mutazioni genetiche in questo gene AH recentemente descritto non è stata riportata nei bambini con ipercalciuria, calcoli di ossalato di calcio o una storia familiare positiva.

Inoltre, durante la durata di questo studio potrebbero essere scoperti nuovi geni candidati che causano l'urolitiasi, che diventerebbero oggetto di indagine. Allo stesso modo, i pedigree di probandi che formano calcoli colpiti durante l'infanzia non sono stati studiati per esiti medici, rischi di recidiva di calcoli o per nuove ricerche genetiche. Casi di calcoli pediatrici unici che sono stati osservati al Children's Medical Center includono:

1. Xantinuria (n=1)
2. Iperossaluria primaria, tipo 1 (n=1)
3. Cistinuria (n=3)
4. Ipocitraturia
5. Iperossaluria
6. Nuova sindrome da delezione genica contigua con nefrolitiasi calcica (n=1)
7. Nefrolitiasi da acido urico con sindrome metabolica (n=1)

Complessivamente, sebbene venga identificato un numero inferiore di pazienti affetti, l'indagine su rari casi con un fenotipo grave, che spesso si manifesta per la prima volta nella popolazione pediatrica, può portare a una scoperta importante della malattia, come è stato dimostrato in molte malattie genetiche. Pertanto, ora allarghiamo l'ambito di questa ricerca per includere tutti i formatori di calcoli pediatrici di tutte le razze e le anomalie metaboliche e/o genetiche sottostanti.