Genetics Informatics Trial (GIFT) af Warfarin for at forhindre DVT (GIFT)

Det overordnede formål med Genetics-Informatics Trial (GIFT) af Warfarin til at forhindre DVT er at belyse nye strategier til at forbedre sikkerheden og effektiviteten af ​​warfarinbehandling. Med denne undersøgelse reagerer vi direkte på Health and Human Services (HHS) prioriteter for at fremme området for personlig medicin og for at forhindre venøs tromboembolisk (VTE) sygdom. I 2007 annoncerede den ærede Mike Leavitt, sekretær for HHS, Personalized Health Care Initiative og skrev, at et nøglemål var, "... at bruge vores personlige genetiske information til at skræddersy behandlinger mere effektivt til hver patient."(1) For nylig har præsident Obama og Francis Collins (direktør for NIH) gjort præcisionsmedicin til en national prioritet.(2) Tidligere udsendte den fungerende kirurg en opfordring til handling for at reducere antallet af tilfælde af VTE i USA.(3) For at lette præcisionsdoseringsstrategier til forebyggelse af VTE har vi gjort offentligt tilgængelig en non-profit webapplikation, www.WarfarinDosing.org. En offentlig version af www.WarfarinDosing.org estimerer warfarindoser for de første 5 dages warfarinbehandling. Den version, der evalueres i GIFT, giver doser til de første 11 dage med warfarinbehandling.

Mål 1: At bestemme, hvordan farmakogenetisk-baseret warfarinterapi påvirker sikkerheden og effektiviteten af ​​warfarinbehandling. Intensiteten af ​​antikoagulantbehandling måles ved International Normalized Ratio (INR). Under initiering falder INR ofte uden for det terapeutiske område. INR'er, der er for lave, disponerer patienter for VTE, mens supraterapeutiske INR-værdier øger risikoen for blødning.(4, 5) Tidligere godkendte FDA etiketændringen af ​​warfarin/Coumadin™ for at anbefale overvejelse af lavere startdoser hos patienter, der vides at have visse polymorfier i gener, der påvirker warfarins metabolisme og følsomhed.(6) Hvorvidt denne strategi forbedrer sikkerheden og effektiviteten af ​​warfarinbehandling generelt er uvist. Især, hvordan denne strategi påvirker undergrupper med og uden de genetiske varianter af interesse, er også ukendt.

Hypotese 1: Farmakogenetisk terapi reducerer den sammensatte risiko for en ikke-fatal VTE, ikke-fatal større blødning, død eller INR ≥ 4,0 hos alle patienter og/eller i undergruppen af ​​patienter, hvis farmakogenetiske og klinisk forudsagte terapeutiske vedligeholdelsesdoser adskiller sig med > 1,0 mg/dag. Baseret på vores meta-analyse af tidligere forsøg(7), forventer vi 80 % effekt til samtidig at opdage en 32 % relativ risikoreduktion i det sammensatte resultat for

Mål 1 (målt ved en chi-kvadrattest). I den kliniske arm forventer vi, baseret på foreløbige data, at frekvensen af ​​det sammensatte resultat vil være 15,7 % i den kliniske arm og 10,7 % i den farmakogenetiske arm. Vi opnåede disse estimater, fordi de i gennemsnit har en sats på 13,2 %, hvilket er satsen for det sammensatte resultat for Mål 1 observeret fra de indledende 775 GIFT-deltagere. Effekten blev beregnet ved hjælp af en tosidet alfa på 0,05 for en test af proportioner, en frafaldsrate på 2% og en opdelt (tosidet) alfa med 0,044 tildelt hele befolkningen og 0,01 til højrisikoen undergruppe. På grund af korrelation mellem disse to undergrupper bevarer brugen af ​​disse alfaer en generel type 1 fejlrate på 0,05.

Formål 2: At afgøre, om warfarinbehandling med et mål-INR på 1,8 er non-inferior til behandling med et mål-INR på 2,5 til at forebygge VTE eller død hos ortopædiske patienter. Et randomiseret forsøg (PREVENT) fandt, at en mål-INR-værdi på 1,5-2,0 forhindrede 64 % af tilbagefald af VTE.(8) Selvom dette forsøg udelukkede ortopædiske patienter, er en sådan tilgang blevet godkendt af American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS). På side 15 i 2007 AAOS-retningslinjerne (9) giver de følgende anbefaling til VTE-profylakse omkring tidspunktet for ledudskiftning: "Warfarin, med et INR-mål på ≤ 2,0, startende enten natten før eller natten efter operationen, i 2 -6 uger." Imidlertid vurderer AAOS den overordnede evidens for VTE-profylakse i denne population som lav (niveau III). AAOS-retningslinjerne er i konflikt med de tidligere retningslinjer fra American College of Chest Physician (ACCP),(10), som anbefaler, som en af ​​deres (Grade 1A) muligheder (side 338 S), at bruge en "...tilpasset dosis K-vitaminantagonist (INR) mål, 2,5; interval 2,0 til 3,0)." Fordi lavere mål-INR-værdier kan reducere risikoen for blødning og forenkle håndteringen af ​​warfarin(8), foreslår vi at teste følgende:

Hypotese 2: Til forebyggelse af ikke-fatal VTE eller død vil en mål-INR på 1,8 være ikke-underordnet en højere mål-INR (2,5). Ved at bruge en ikke-mindreværdsmargin på 3 % absolut risikoreduktion i ikke-dødelig VTE eller død og en estimeret sammensat rate på 5,56 % (baseret på foreløbige GIFT-data), vil vi have 83 % magt til at opdage et måls ikke-underlegenhed INR på 1,8 ud af 1600 patienter.