Genetics Informatic Trial (GIFT) warfaryny w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich (GIFT)

Ogólnym celem badania Genetics-InFormatics Trial (GIFT) dotyczącego warfaryny w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich jest wyjaśnienie nowych strategii poprawy bezpieczeństwa i skuteczności terapii warfaryną. Dzięki temu badaniu bezpośrednio odpowiadamy na priorytety Health and Human Services (HHS), aby rozwijać dziedzinę medycyny spersonalizowanej i zapobiegać żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). W 2007 r. szanowny Mike Leavitt, sekretarz HHS, ogłosił Inicjatywę Indywidualnej Opieki Zdrowotnej i napisał, że kluczowym celem było „…wykorzystanie naszej osobistej informacji genetycznej w celu skuteczniejszego dostosowania leczenia do każdego pacjenta”.(1) Niedawno prezydent Obama i Francis Collins (dyrektor NIH) uczynili medycynę precyzyjną narodowym priorytetem.(2) Wcześniej pełniący obowiązki chirurga generalnego wydał wezwanie do działania w celu zmniejszenia liczby przypadków ŻChZZ w Stanach Zjednoczonych.(3) Aby ułatwić precyzyjne strategie dawkowania w profilaktyce ŻChZZ, udostępniliśmy publicznie aplikację internetową typu non-profit, www.WarfarinDosing.org. Publiczna wersja www.WarfarinDosing.org szacuje dawki warfaryny na pierwsze 5 dni terapii warfaryną. Wersja oceniana w GIFT zawiera dawki na pierwsze 11 dni terapii warfaryną.

Cel 1: Określenie, w jaki sposób farmakogenetyczna terapia warfaryną wpływa na bezpieczeństwo i skuteczność terapii warfaryną. Intensywność terapii antykoagulacyjnej mierzy się za pomocą międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Podczas inicjacji INR często wykracza poza zakres terapeutyczny. Zbyt niskie INR predysponują chorych do ŻChZZ, podczas gdy wartości INR ponadterapeutyczne zwiększają ryzyko krwawienia(4, 5) Wcześniej FDA zatwierdziła zmianę etykiety warfaryny/Coumadin™, aby zalecić rozważenie niższych dawek początkowych u pacjentów, o których wiadomo, że mają pewne polimorfizmy w genach wpływających na metabolizm i wrażliwość na warfarynę.(6) Nie wiadomo jednak, czy ta strategia ogólnie poprawia bezpieczeństwo i skuteczność terapii warfaryną. W szczególności nieznany jest również sposób, w jaki ta strategia wpływa na podgrupy z interesującymi nas wariantami genetycznymi i bez nich.

Hipoteza 1: Terapia farmakogenetyczna zmniejsza łączne ryzyko ŻChZZ niezakończonej zgonem, poważnego krwotoku niezakończonego zgonem, zgonu lub INR ≥ 4,0 u wszystkich pacjentów i/lub w podgrupie pacjentów, u których farmakogenetyczne i kliniczne przewidywane terapeutyczne dawki podtrzymujące różnią się o > 1,0 mg/dzień. W oparciu o naszą metaanalizę wcześniejszych badań(7) przewidujemy, że 80% mocy jednoczesnego wykrycia względnego zmniejszenia ryzyka o 32% w złożonym wyniku dla

Cel 1 (zmierzony za pomocą testu chi-kwadrat). W ramieniu klinicznym, na podstawie wstępnych danych, przewidujemy, że odsetek złożonego wyniku wyniesie 15,7% w ramieniu klinicznym i 10,7% w ramieniu farmakogenetycznym. Otrzymaliśmy te szacunki, ponieważ ich średnia wynosi 13,2%, co jest wskaźnikiem złożonego wyniku dla Celu 1 obserwowanego od początkowych 775 uczestników GIFT. Moc została obliczona przy użyciu dwustronnej alfa 0,05 dla testu proporcji, współczynnika rezygnacji 2% oraz podzielonej (dwustronnej) alfa z 0,044 przydzieloną całej populacji i 0,01 grupie wysokiego ryzyka podgrupa. Ze względu na korelację między tymi dwiema podgrupami użycie tych alfa zachowuje ogólny poziom błędu typu 1 na poziomie 0,05.

Cel 2: Ustalenie, czy terapia warfaryną z docelowym INR 1,8 nie jest gorsza od terapii z docelowym INR 2,5 w zapobieganiu ŻChZZ lub zgonom u pacjentów ortopedycznych. Jedno randomizowane badanie (PREVENT) wykazało, że docelowa wartość INR 1,5-2,0 zapobiegł 64% nawrotów ŻChZZ.(8) Chociaż to badanie wykluczyło pacjentów ortopedycznych, takie podejście zostało zatwierdzone przez Amerykańską Akademię Chirurgów Ortopedycznych (AAOS). Na stronie 15 wytycznych AAOS z 2007 roku (9) podają następujące zalecenia dotyczące profilaktyki VTE w okresie wymiany stawu: -6 tygodni." Jednak AAOS ocenia ogólne dowody na profilaktykę ŻChZZ w tej populacji jako niskie (poziom III). Wytyczne AAOS są sprzeczne z wcześniejszymi wytycznymi American College of Chest Physician (ACCP),(10), które zalecają, jako jedną z opcji (stopień 1A) (strona 338 S), stosowanie „…dostosowanej dawki antagonisty witaminy K (INR cel, 2,5; zakres od 2,0 do 3,0).” Ponieważ niższe docelowe wartości INR mogą zmniejszać ryzyko krwotoku i upraszczać postępowanie z warfaryną(8), proponujemy wykonanie następujących badań:

Hipoteza 2: W zapobieganiu niezakończonej zgonem ŻChZZ lub zgonowi docelowy INR równy 1,8 nie będzie gorszy od wyższego docelowego INR (2,5). Korzystając z marginesu równoważności wynoszącego 3% bezwzględnego zmniejszenia ryzyka ŻChZZ lub zgonu niezakończonego zgonem i szacowanego wskaźnika złożonego wynoszącego 5,56% (na podstawie wstępnych danych GIFT), będziemy mieli 83% mocy do wykrycia równoważności celu INR 1,8 u 1600 pacjentów.