Genetics Informatics Trial (GIFT) av Warfarin for å forhindre DVT (GIFT)

Det overordnede målet med Genetics-Informatics Trial (GIFT) av Warfarin for å forhindre DVT er å belyse nye strategier for å forbedre sikkerheten og effektiviteten til warfarinbehandling. Med denne studien reagerer vi direkte på helse- og menneskelige tjenester (HHS) prioriteringer for å fremme feltet av personlig medisin og for å forhindre venøs tromboembolisk (VTE) sykdom. I 2007 kunngjorde den ærede Mike Leavitt, sekretær for HHS, Personalized Health Care Initiative og skrev at et hovedmål var, "... å bruke vår personlige genetiske informasjon for å skreddersy behandlinger mer effektivt til hver pasient."(1) Nylig har president Obama og Francis Collins (direktør for NIH) gjort presisjonsmedisin til en nasjonal prioritet.(2) Tidligere utstedte den fungerende kirurgen en oppfordring til handling for å redusere antall tilfeller av VTE i USA.(3) For å lette presisjonsdoseringsstrategier for forebygging av VTE, har vi gjort offentlig tilgjengelig en ideell nettapplikasjon, www.WarfarinDosing.org. En offentlig versjon av www.WarfarinDosing.org estimerer warfarindoser for de første 5 dagene med warfarinbehandling. Versjonen som blir evaluert i GIFT gir doser for de første 11 dagene med warfarinbehandling.

Mål 1: Å finne ut hvordan farmakogenetisk-basert warfarinterapi påvirker sikkerheten og effektiviteten av warfarinbehandling. Intensiteten av antikoagulantbehandling måles med International Normalized Ratio (INR). Under initiering faller INR ofte utenfor det terapeutiske området. INR-verdier som er for lave disponerer pasienter for VTE, mens supraterapeutiske INR-verdier øker risikoen for blødning.(4, 5) Tidligere godkjente FDA etikettendringen av warfarin/Coumadin™ for å anbefale å vurdere lavere startdoser hos pasienter som er kjent for å ha visse polymorfismer i gener som påvirker warfarinmetabolisme og sensitivitet.(6) Det er imidlertid ukjent om denne strategien forbedrer sikkerheten og effektiviteten av warfarinbehandling generelt. Spesielt hvordan denne strategien påvirker undergrupper med og uten de genetiske variantene av interesse er også ukjent.

Hypotese 1: Farmakogenetisk terapi reduserer den sammensatte risikoen for en ikke-dødelig VTE, ikke-fatal alvorlig blødning, død eller INR ≥ 4,0 hos alle pasienter og/eller i undergruppen av pasienter hvis farmakogenetiske og klinisk forutsagte terapeutiske vedlikeholdsdoser varierer med > 1,0 mg/dag. Basert på vår meta-analyse av tidligere studier(7), forventer vi 80 % kraft til samtidig å oppdage en 32 % relativ risikoreduksjon i det sammensatte resultatet for

Mål 1 (målt ved en kjikvadrattest). I den kliniske armen, basert på foreløpige data, forventer vi at frekvensen av det sammensatte utfallet vil være 15,7 % i den kliniske armen og 10,7 % i den farmakogenetiske armen. Vi oppnådde disse estimatene fordi de i gjennomsnitt har en rate på 13,2 %, som er frekvensen av det sammensatte resultatet for Mål 1 observert fra de første 775 GIFT-deltakerne. Effekten ble beregnet ved å bruke en tosidig alfa på 0,05 for en proporsjonstest, en frafallsrate på 2 % og en delt (tosidig) alfa med 0,044 allokert til hele befolkningen og 0,01 til høyrisikoen undergruppe. På grunn av korrelasjonen mellom disse to undergruppene, bevarer bruken av disse alfaene en generell type 1 feilrate på 0,05.

Mål 2: Å finne ut om warfarinbehandling med en mål-INR på 1,8 er ikke dårligere enn terapi med en mål-INR på 2,5 for å forebygge VTE eller død hos ortopediske pasienter. En randomisert studie (PREVENT) fant at en mål-INR-verdi på 1,5-2,0 forhindret 64 % av tilbakefall av VTE.(8) Selv om denne studien ekskluderte ortopediske pasienter, har en slik tilnærming blitt godkjent av American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS). På side 15 i 2007 AAOS-retningslinjene (9) tilbyr de følgende anbefaling for VTE-profylakse rundt tidspunktet for leddutskifting: "Warfarin, med et INR-mål på ≤ 2,0, med start enten natten før eller natten etter operasjonen, i 2 -6 uker." Imidlertid vurderer AAOS det generelle beviset for VTE-profylakse i denne populasjonen som lav (nivå III). AAOS-retningslinjene er i konflikt med de tidligere retningslinjene fra American College of Chest Physician (ACCP),(10) som anbefaler, som et av deres (grad 1A) alternativer (side 338 S), å bruke en "...justert dose vitamin K-antagonist (INR) mål, 2,5; område 2,0 til 3,0)." Fordi lavere mål-INR-verdier kan redusere risikoen for blødning og forenkle warfarinbehandling(8), foreslår vi å teste følgende:

Hypotese 2: For forebygging av ikke-fatal VTE eller død, vil en mål-INR på 1,8 være ikke-underordnet en høyere mål-INR (2,5). Ved å bruke en ikke-mindreverdighetsmargin på 3 % absolutt risikoreduksjon i ikke-fatal VTE eller død og en estimert sammensatt rate på 5,56 % (basert på foreløpige GIFT-data), vil vi ha 83 % makt til å oppdage ikke-underlegenhet til et mål INR på 1,8 av 1600 pasienter.