Genetics Informatics Trial (GIFT) di Warfarin per prevenire la TVP (GIFT)

L'obiettivo generale del Genetics-InFormatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent DVT è chiarire nuove strategie per migliorare la sicurezza e l'efficacia della terapia con warfarin. Con questo studio rispondiamo direttamente alle priorità dei servizi sanitari e umani (HHS) per far avanzare il campo della medicina personalizzata e prevenire la malattia tromboembolica venosa (VTE). Nel 2007, l'onorevole Mike Leavitt, segretario dell'HHS, ha annunciato l'iniziativa di assistenza sanitaria personalizzata e ha scritto che un obiettivo chiave era "... utilizzare le nostre informazioni genetiche personali per adattare i trattamenti in modo più efficace a ciascun paziente". Recentemente, il presidente Obama e Francis Collins (direttore del NIH) hanno fatto della medicina di precisione una priorità nazionale.(2) In precedenza, l'Acting Surgeon General aveva lanciato un invito all'azione per ridurre il numero di casi di TEV negli Stati Uniti.(3) Per facilitare le strategie di dosaggio di precisione per la prevenzione del TEV, abbiamo reso pubblicamente disponibile un'applicazione web senza scopo di lucro, www.WarfarinDosing.org. Una versione pubblica di www.WarfarinDosing.org stima le dosi di warfarin per i primi 5 giorni di terapia con warfarin. La versione in fase di valutazione in GIFT fornisce dosi per i primi 11 giorni di terapia con warfarin.

Obiettivo 1: determinare in che modo la terapia con warfarin basata sulla farmacogenetica influisce sulla sicurezza e sull'efficacia della terapia con warfarin. L'intensità della terapia anticoagulante è misurata dal rapporto internazionale normalizzato (INR). Durante l'inizio, l'INR spesso non rientra nell'intervallo terapeutico. INR troppo bassi predispongono i pazienti al TEV, mentre valori di INR sovraterapeutici aumentano il rischio di sanguinamento.(4, 5) In precedenza, la FDA aveva approvato il cambio di etichetta di warfarin/Coumadin™ per raccomandare di considerare dosi iniziali più basse in pazienti noti per avere alcuni polimorfismi nei geni che influenzano il metabolismo e la sensibilità del warfarin.(6) Tuttavia, non è noto se questa strategia migliori la sicurezza e l'efficacia della terapia con warfarin in generale. In particolare, non è noto anche come questa strategia influisca sui sottogruppi con e senza le varianti genetiche di interesse.

Ipotesi 1: la terapia farmacogenetica riduce il rischio composito di TEV non fatale, emorragia maggiore non fatale, decesso o INR ≥ 4,0 in tutti i pazienti e/o nel sottogruppo di pazienti le cui dosi terapeutiche di mantenimento farmacogenetiche e cliniche previste differiscono di > 1,0 mg/giorno. Sulla base della nostra meta-analisi di studi precedenti(7), prevediamo una potenza dell'80% per rilevare simultaneamente una riduzione del rischio relativo del 32% nell'esito composito per

Obiettivo 1 (misurato da un test chi-quadrato). Nel braccio clinico, sulla base dei dati preliminari, prevediamo che il tasso di esito composito sarà del 15,7% nel braccio clinico e del 10,7% nel braccio farmacogenetico. Abbiamo ottenuto queste stime perché hanno un tasso medio del 13,2%, che è il tasso del risultato composito per l'obiettivo 1 osservato dai 775 partecipanti GIFT iniziali. La potenza è stata calcolata utilizzando un alfa a due code di 0,05 per un test delle proporzioni, un tasso di abbandono del 2% e un alfa partizionato (a due code) con 0,044 assegnato all'intera popolazione e 0,01 alla popolazione ad alto rischio sottogruppo. A causa della correlazione tra questi due sottogruppi, l'utilizzo di questi alfa preserva un tasso di errore di tipo 1 complessivo di 0,05.

Obiettivo 2: Determinare se la terapia con warfarin con un INR target di 1,8 non sia inferiore alla terapia con un INR target di 2,5 nella prevenzione del TEV o della morte nei pazienti ortopedici. Uno studio randomizzato (PREVENT) ha rilevato che un valore INR target di 1,5-2,0 ha prevenuto il 64% delle recidive di TEV.(8) Sebbene tale studio escludesse i pazienti ortopedici, tale approccio è stato approvato dall'American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). A pagina 15 delle linee guida AAOS del 2007 (9) offrono la seguente raccomandazione per la profilassi del TEV durante il periodo di sostituzione dell'articolazione: "Warfarin, con un obiettivo INR di ≤ 2,0, iniziando la notte prima o la notte dopo l'intervento, per 2 -6 settimane." Tuttavia, l'AAOS classifica l'evidenza complessiva per la profilassi del TEV in questa popolazione come bassa (livello III). Le linee guida AAOS sono in conflitto con le precedenti linee guida dell'American College of Chest Physician (ACCP),(10) che raccomandano, come una delle loro opzioni (Grado 1A) (pagina 338 S), l'uso di un "... antagonista della vitamina K a dose corretta (INR) obiettivo, 2,5; intervallo da 2,0 a 3,0)." Poiché valori INR target inferiori possono ridurre il rischio di emorragia e semplificare la gestione del warfarin(8), proponiamo di testare quanto segue:

Ipotesi 2: per la prevenzione del TEV non fatale o del decesso, un INR target di 1,8 sarà non inferiore a un INR target più elevato (2,5). Utilizzando un margine di non inferiorità del 3% di riduzione del rischio assoluto di TEV non fatale o morte e un tasso composito stimato del 5,56% (basato su dati GIFT preliminari), avremo una potenza dell'83% per rilevare la non inferiorità di un target INR di 1,8 su 1600 pazienti.