华法林预防 DVT 的遗传信息学试验 (GIFT) (GIFT)

华法林预防 DVT 的遗传学-信息学试验 (GIFT) 的总体目标是阐明提高华法林治疗安全性和有效性的新策略。 通过这项研究，我们直接响应卫生与公众服务 (HHS) 的优先事项，以推进个性化医疗领域并预防静脉血栓栓塞 (VTE) 疾病。 2007 年，HHS 秘书迈克·莱维特 (Mike Leavitt) 阁下宣布了个性化医疗保健计划，并写道，一个关键目标是，“……利用我们的个人遗传信息，更有效地为每位患者量身定制治疗方案。”(1) 最近，奥巴马总统和弗朗西斯柯林斯（美国国立卫生研究院院长）将精准医学列为国家优先事项。 (2) 此前，代理外科医生发出行动呼吁，以减少美国的 VTE 病例数。 (3) 为了促进 VTE 预防的精确剂量策略，我们公开了一个非营利性 Web 应用程序，www.WarfarinDosing.org。 www.WarfarinDosing.org 的公共版本 估计华法林治疗最初 5 天的华法林剂量。 GIFT 正在评估的版本提供了华法林治疗最初 11 天的剂量。

目标 1：确定基于药物遗传学的华法林疗法如何影响华法林疗法的安全性和有效性。 抗凝治疗的强度通过国际标准化比值 (INR) 来衡量。 在开始期间，INR 通常落在治疗范围之外。 INR 太低会使患者易患静脉血栓栓塞症，而超过治疗水平的 INR 值会增加出血风险。 (4, 5) 此前，FDA 批准了华法林/Coumadin™ 的标签变更，建议考虑在已知具有影响华法林代谢和敏感性的基因中具有某些多态性的患者中降低初始剂量。 (6) 然而，这种策略是否总体上提高了华法林治疗的安全性和有效性尚不清楚。 特别是，这种策略如何影响具有和不具有感兴趣的遗传变异的亚群也是未知的。

假设 1：药物遗传学治疗可降低所有患者和/或药物遗传学和临床预测治疗维持剂量相差达> 1.0 毫克/天。 根据我们对先前试验的荟萃分析 (7)，我们预计 80% 的功效可以同时检测到复合结果的相对风险降低 32%

目标 1（通过卡方检验衡量）。 在临床组中，根据初步数据，我们预计临床组的复合结果率为 15.7%，药物遗传学组为 10.7%。 我们获得这些估计值是因为它们的平均比率为 13.2%，这是从最初的 775 名 GIFT 参与者观察到的目标 1 的综合结果的比率。 功效是使用 0.05 的双边 alpha 进行比例检验、2% 的辍学率和分区（双边）alpha 计算的，其中 0.044 分配给整个人群，0.01 分配给高风险人群亚群。 由于这两个子组之间的相关性，使用这些 alpha 可以保持 0.05 的总体 1 类错误率。

目的 2：确定目标 INR 为 1.8 的华法林治疗在预防骨科患者 VTE 或死亡方面是否不劣于目标 INR 为 2.5 的治疗。 一项随机试验 (PREVENT) 发现目标 INR 值为 1.5-2.0 预防了 64% 的 VTE 复发。 (8) 尽管该试验排除了骨科患者，但这种方法已得到美国骨科医师学会 (AAOS) 的认可。 在 2007 年 AAOS 指南的第 15 页 (9)，他们针对关节置换期间的 VTE 预防提出了以下建议：“华法林，INR 目标值≤ 2.0，在手术前一晚或手术后一晚开始，持续 2 -6 周。” 然而，AAOS 将这一人群中 VTE 预防的总体证据评级为低（III 级）。 AAOS 指南与之前的美国胸科医师学会 (ACCP) 指南相冲突，(10) 该指南建议，作为其（1A 级）选项之一（第 338 S 页），使用“……调整剂量的维生素 K 拮抗剂（INR）目标，2.5；范围 2.0 到 3.0）。” 因为较低的目标 INR 值可能会降低出血风险并简化华法林管理 (8)，我们建议测试以下内容：

假设 2：为了预防非致命性 VTE 或死亡，1.8 的目标 INR 将不劣于更高的目标 INR (2.5)。 使用非致命性静脉血栓栓塞症或死亡绝对风险降低 3% 的非劣效性界限和估计的 5.56% 的复合率（基于初步的 GIFT 数据），我们将有 83% 的能力检测目标的非劣效性1600 名患者的 INR 为 1.8。