Genetics Informatics Trial (GIFT) von Warfarin zur Vorbeugung von TVT (GIFT)

Das übergeordnete Ziel der Genetics-InFormatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent DVT ist die Aufklärung neuartiger Strategien zur Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit der Warfarin-Therapie. Mit dieser Studie reagieren wir direkt auf die Prioritäten von Health and Human Services (HHS), um den Bereich der personalisierten Medizin voranzutreiben und venöse thromboembolische (VTE) Erkrankungen zu verhindern. Im Jahr 2007 kündigte der ehrenwerte Mike Leavitt, Sekretär der HHS, die Personalised Health Care Initiative an und schrieb, dass ein Hauptziel darin bestehe, „… unsere persönlichen genetischen Informationen zu nutzen, um Behandlungen effektiver auf jeden Patienten abzustimmen.“(1) Kürzlich haben Präsident Obama und Francis Collins (Direktor des NIH) die Präzisionsmedizin zu einer nationalen Priorität gemacht.(2) Zuvor hatte der Acting Surgeon General einen Aufruf zum Handeln herausgegeben, um die Zahl der VTE-Fälle in den Vereinigten Staaten zu reduzieren.(3) Um präzise Dosierungsstrategien für die VTE-Prävention zu erleichtern, haben wir eine gemeinnützige Webanwendung, www.WarfarinDosing.org, öffentlich zugänglich gemacht. Eine öffentliche Version von www.WarfarinDosing.org schätzt die Warfarin-Dosen für die ersten 5 Tage der Warfarin-Therapie. Die in GIFT evaluierte Version liefert Dosen für die ersten 11 Tage der Warfarin-Therapie.

Ziel 1: Bestimmung, wie sich eine pharmakogenetisch basierte Warfarin-Therapie auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Warfarin-Therapie auswirkt. Die Intensität einer gerinnungshemmenden Therapie wird anhand der International Normalized Ratio (INR) gemessen. Zu Beginn fällt die INR häufig außerhalb des therapeutischen Bereichs. Zu niedrige INR-Werte prädisponieren Patienten für VTE, während supratherapeutische INR-Werte das Blutungsrisiko erhöhen (4, 5) Zuvor genehmigte die FDA die Etikettenänderung von Warfarin/Coumadin™, um zu empfehlen, niedrigere Anfangsdosen bei Patienten in Betracht zu ziehen, von denen bekannt ist, dass sie bestimmte Polymorphismen in Genen aufweisen, die den Metabolismus und die Empfindlichkeit von Warfarin beeinflussen.(6) Ob diese Strategie jedoch die Sicherheit und Wirksamkeit der Warfarin-Therapie im Allgemeinen verbessert, ist nicht bekannt. Insbesondere wie sich diese Strategie auf Untergruppen mit und ohne die interessierenden genetischen Varianten auswirkt, ist ebenfalls unbekannt.

Hypothese 1: Die pharmakogenetische Therapie verringert das zusammengesetzte Risiko einer nicht tödlichen VTE, einer nicht tödlichen schweren Blutung, des Todes oder einer INR ≥ 4,0 bei allen Patienten und/oder in der Untergruppe von Patienten, deren pharmakogenetische und klinisch vorhergesagte therapeutische Erhaltungsdosen sich unterscheiden > 1,0 mg/Tag. Basierend auf unserer Meta-Analyse früherer Studien(7) erwarten wir eine 80-prozentige Aussagekraft, um gleichzeitig eine 32-prozentige relative Risikominderung im zusammengesetzten Ergebnis für zu erkennen

Ziel 1 (gemessen mit einem Chi-Quadrat-Test). Im klinischen Arm gehen wir basierend auf vorläufigen Daten davon aus, dass die Rate des zusammengesetzten Ergebnisses im klinischen Arm 15,7 % und im pharmakogenetischen Arm 10,7 % betragen wird. Wir haben diese Schätzungen erhalten, weil sie im Durchschnitt eine Rate von 13,2 % aufweisen, was der Rate des zusammengesetzten Ergebnisses für Ziel 1 entspricht, das bei den anfänglichen 775 GIFT-Teilnehmern beobachtet wurde. Die Trennschärfe wurde unter Verwendung eines zweiseitigen Alphas von 0,05 für einen Proportionstest, einer Drop-out-Rate von 2 % und eines aufgeteilten (zweiseitigen) Alphas berechnet, wobei 0,044 der Gesamtpopulation und 0,01 dem Hochrisiko zugeordnet wurde Untergruppe. Aufgrund der Korrelation zwischen diesen beiden Untergruppen behält die Verwendung dieser Alphas eine Gesamtfehlerquote 1. Art von 0,05 bei.

Ziel 2: Bestimmung, ob eine Warfarin-Therapie mit einer Ziel-INR von 1,8 einer Therapie mit einer Ziel-INR von 2,5 bei der Verhinderung von VTE oder Tod bei orthopädischen Patienten nicht unterlegen ist. Eine randomisierte Studie (PREVENT) fand heraus, dass ein Ziel-INR-Wert von 1,5-2,0 verhinderte 64 % der VTE-Rezidive.(8) Obwohl diese Studie orthopädische Patienten ausschloss, wurde ein solcher Ansatz von der American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) unterstützt. Auf Seite 15 der AAOS-Leitlinien von 2007 (9) geben sie folgende Empfehlung zur VTE-Prophylaxe rund um den Zeitpunkt des Gelenkersatzes: „Warfarin, mit einem INR-Ziel von ≤ 2,0, beginnend entweder in der Nacht vor oder in der Nacht nach der Operation, für 2 -6 Wochen." Allerdings stuft die AAOS die Gesamtevidenz für eine VTE-Prophylaxe in dieser Population als gering ein (Level III). Die AAOS-Richtlinien stehen im Widerspruch zu den früheren Richtlinien des American College of Chest Physician (ACCP)(10), die als eine ihrer (Grad 1A) Optionen (Seite 338 S) die Verwendung eines „… Vitamin-K-Antagonisten mit angepasster Dosis (INR Ziel, 2,5; Bereich 2,0 bis 3,0)." Da niedrigere Ziel-INR-Werte das Blutungsrisiko verringern und das Warfarin-Management vereinfachen können(8), schlagen wir vor, Folgendes zu testen:

Hypothese 2: Für die Prävention von nicht-tödlichen VTE oder Tod ist eine Ziel-INR von 1,8 einer höheren Ziel-INR (2,5) nicht unterlegen. Unter Verwendung einer Nicht-Unterlegenheitsmarge von 3 % absoluter Risikominderung bei nicht tödlicher VTE oder Tod und einer geschätzten kombinierten Rate von 5,56 % (basierend auf vorläufigen GIFT-Daten) haben wir eine Aussagekraft von 83 %, um die Nicht-Unterlegenheit eines Ziels zu erkennen INR von 1,8 bei 1600 Patienten.