Genetics Informatics Trial (GIFT) warfarinu k prevenci hluboké žilní trombózy (GIFT)

Celkovým cílem studie Genetics-InFormatics Trial (GIFT) s warfarinem k prevenci DVT je objasnit nové strategie ke zlepšení bezpečnosti a účinnosti terapie warfarinem. Touto studií přímo reagujeme na priority Health and Human Services (HHS), abychom pokročili v oblasti personalizované medicíny a předcházeli žilní tromboembolické (VTE) nemoci. V roce 2007 ctihodný Mike Leavitt, sekretář HHS, oznámil iniciativu Personalized Health Care Initiative a napsal, že klíčovým cílem bylo „...využít naše osobní genetické informace k efektivnějšímu přizpůsobení léčby každému pacientovi.“(1) Prezident Obama a Francis Collins (ředitel NIH) nedávno učinili z přesné medicíny národní prioritu.(2) Dříve úřadující chirurg vydal výzvu k akci ke snížení počtu případů VTE ve Spojených státech.(3) Pro usnadnění přesných dávkovacích strategií pro prevenci VTE jsme veřejně zpřístupnili neziskovou webovou aplikaci www.WarfarinDosing.org. Veřejná verze www.WarfarinDosing.org odhaduje dávky warfarinu pro počátečních 5 dnů léčby warfarinem. Verze hodnocená v GIFT poskytuje dávky pro prvních 11 dní terapie warfarinem.

Cíl 1: Zjistit, jak farmakogenetická léčba warfarinem ovlivňuje bezpečnost a účinnost léčby warfarinem. Intenzita antikoagulační léčby se měří pomocí mezinárodního normalizovaného poměru (INR). Během zahájení se INR často dostane mimo terapeutické rozmezí. Příliš nízké INR predisponují pacienty k VTE, zatímco supraterapeutické hodnoty INR zvyšují riziko krvácení.(4, 5) Dříve FDA schválil změnu označení warfarinu/Coumadin™, aby doporučil zvážit nižší počáteční dávky u pacientů, o kterých je známo, že mají určité polymorfismy v genech ovlivňujících metabolismus a citlivost warfarinu.(6) Není však známo, zda tato strategie obecně zlepšuje bezpečnost a účinnost léčby warfarinem. Zejména není známo, jak tato strategie ovlivňuje podskupiny s genetickými variantami zájmu a bez nich.

Hypotéza 1: Farmakogenetická terapie snižuje kombinované riziko nefatální VTE, nefatálního velkého krvácení, úmrtí nebo INR ≥ 4,0 u všech pacientů a/nebo v podskupině pacientů, jejichž farmakogenetické a klinicky předpokládané terapeutické udržovací dávky se liší > 1,0 mg/den. Na základě naší metaanalýzy předchozích studií(7) očekáváme 80% sílu k současné detekci 32% snížení relativního rizika ve složeném výsledku pro

Cíl 1 (měřeno chí-kvadrát testem). V klinické větvi na základě předběžných údajů předpokládáme, že míra složeného výsledku bude 15,7 % v klinické větvi a 10,7 % ve farmakogenetické větvi. Tyto odhady jsme získali, protože jejich průměrná míra je 13,2 %, což je míra složeného výsledku pro Cíl 1 pozorovaná od počátečních 775 účastníků GIFT. Síla byla vypočítána pomocí oboustranného alfa 0,05 pro test proporcí, míru vynechání 2 % a rozděleného (oboustranného) alfa s 0,044 přiděleným celé populaci a 0,01 vysoce rizikovému podskupina. Kvůli korelaci mezi těmito dvěma podskupinami zachovává použití těchto alfa celkovou chybovost typu 1 0,05.

Cíl 2: Zjistit, zda léčba warfarinem s cílovým INR 1,8 není horší než léčba s cílovým INR 2,5 při prevenci VTE nebo úmrtí u ortopedických pacientů. Jedna randomizovaná studie (PREVENT) zjistila, že cílová hodnota INR je 1,5–2,0 zabránila 64 % recidivy VTE.(8) Ačkoli tato studie vylučovala ortopedické pacienty, takový přístup byl schválen Americkou akademií ortopedických chirurgů (AAOS). Na straně 15 směrnic AAOS z roku 2007 (9) nabízejí následující doporučení pro profylaxi VTE kolem doby výměny kloubu: „Warfarin, s cílem INR ≤ 2,0, počínaje buď noc před nebo noc po operaci, po dobu 2 -6 týdnů." Nicméně AAOS hodnotí celkové důkazy pro profylaxi VTE v této populaci jako nízké (úroveň III). Pokyny AAOS jsou v rozporu s předchozími pokyny ACCP (American College of Chest Physician),(10), které doporučují jako jednu ze svých možností (stupeň 1A) (strana 338 S) použití „…antagonisty vitaminu K s upravenou dávkou (INR cíl, 2,5; rozsah 2,0 až 3,0). Protože nižší cílové hodnoty INR mohou snížit riziko krvácení a zjednodušit léčbu warfarinem(8), navrhujeme otestovat následující:

Hypotéza 2: Pro prevenci nefatální VTE nebo úmrtí nebude cílová hodnota INR 1,8 horší než vyšší cílová hodnota INR (2,5). S použitím meze non-inferiority ve výši 3 % absolutního snížení rizika nefatálního VTE nebo úmrtí a odhadované složené míry 5,56 % (na základě předběžných dat GIFT) budeme mít 83% sílu k odhalení non-inferiority cíle. INR 1,8 na 1600 pacientů.