Genetics Informatics Trial (GIFT) varfariinin estämään syvän laskimotuki (GIFT)

Varfariinin genetics-InFormatics Trial (GIFT) -tutkimuksen yleisenä tavoitteena on selvittää uusia strategioita varfariinihoidon turvallisuuden ja tehokkuuden parantamiseksi. Tällä tutkimuksella vastaamme suoraan Health and Human Services (HHS) prioriteetteihin edistääksemme yksilöllisen lääketieteen alaa ja ehkäistäksemme laskimotromboembolista (VTE) sairautta. Vuonna 2007 kunnianarvoisa Mike Leavitt, HHS:n sihteeri, julkisti Personalised Health Care Initiative -aloitteen ja kirjoitti, että keskeinen tavoite oli "… käyttää henkilökohtaisia ​​geneettisiä tietojamme räätälöidä hoitoja tehokkaammin kullekin potilaalle."(1) Äskettäin presidentti Obama ja Francis Collins (NIH:n johtaja) ovat asettaneet tarkkuuslääketieteen kansalliseksi prioriteetiksi.(2) Aiemmin virkaa tekevä yleiskirurgi antoi toimintakehotuksen vähentääkseen laskimotromboemboliatapausten määrää Yhdysvalloissa.(3) Tarkkojen annostusstrategioiden helpottamiseksi laskimotromboembolioiden ehkäisyssä olemme tehneet julkisesti saataville voittoa tavoittelemattoman verkkosovelluksen, www.WarfarinDosing.org. Julkinen versio osoitteesta www.WarfarinDosing.org arvioi varfariiniannokset ensimmäisten 5 päivän varfariinihoidon aikana. GIFT:ssä arvioitava versio tarjoaa annokset ensimmäisten 11 päivän varfariinihoitoa varten.

Tavoite 1: Selvittää, kuinka farmakogeneettinen varfariinihoito vaikuttaa varfariinihoidon turvallisuuteen ja tehokkuuteen. Antikoagulanttihoidon intensiteetti mitataan kansainvälisellä normalisoidulla suhteella (INR). Aloittamisen aikana INR jää usein terapeuttisen alueen ulkopuolelle. Liian alhaiset INR-arvot altistavat potilaat laskimotromboembolille, kun taas supraterapeuttiset INR-arvot lisäävät verenvuotoriskiä (4, 5) Aiemmin FDA hyväksyi varfariinin/Coumadinin™ etiketin muutoksen, jotta se suosittelee pienempien aloitusannosten harkitsemista potilailla, joilla tiedetään olevan tiettyjä polymorfismeja geeneissä, jotka vaikuttavat varfariinin aineenvaihduntaan ja herkkyyteen.(6) Ei kuitenkaan tiedetä, parantaako tämä strategia varfariinihoidon turvallisuutta ja tehokkuutta yleensä. Erityisesti ei tiedetä, kuinka tämä strategia vaikuttaa alaryhmiin, joissa on kiinnostuksen kohteena olevia geneettisiä variantteja ja ilman niitä.

Hypoteesi 1: Farmakogeneettinen hoito vähentää ei-fataalin laskimotromboembolin, ei-fataalin suuren verenvuodon, kuoleman tai INR ≥ 4,0 yhdistelmäriskiä kaikilla potilailla ja/tai potilaiden alaryhmässä, joiden farmakogeneettiset ja kliiniset ennustetut terapeuttiset ylläpitoannokset eroavat > 1,0 mg/vrk. Aiempien kokeiden meta-analyysimme(7) perusteella odotamme 80 %:n tehon havaitaksemme samanaikaisesti 32 %:n suhteellisen riskin pienenemisen yhdistetyssä tuloksessa.

Tavoite 1 (mitattuna khin neliötestillä). Kliinisessä osassa oletamme alustavien tietojen perusteella, että yhdistelmätulosten määrä on 15,7 % kliinisessä haarassa ja 10,7 % farmakogeneettisessä haarassa. Saimme nämä arviot, koska niiden keskiarvo on 13,2 %, mikä on tavoitteen 1 yhdistetyn tuloksen prosenttiosuus, joka havaittiin alkuperäisen 775 GIFT-osallistujan perusteella. Teho laskettiin käyttämällä kaksipuolista alfaa 0,05 mittasuhteiden testaamiseen, 2 %:n pudotusprosenttia ja ositettua (kaksipuolista) alfaa, jossa 0,044 oli allokoitu koko populaatiolle ja 0,01 korkean riskin joukolle. alaryhmä. Näiden kahden alaryhmän välisen korrelaation vuoksi näiden alfa-arvojen käyttö säilyttää tyypin 1 kokonaisvirhesuhteen 0,05.

Tavoite 2: Määrittää, onko varfariinihoito, jonka INR-tavoite on 1,8, ei huonompi kuin hoito, jonka INR-tavoite on 2,5, estämään ortopedisten potilaiden laskimotromboembolia tai kuolemaa. Yhdessä satunnaistetussa tutkimuksessa (PREVENT) havaittiin, että INR-tavoitearvo oli 1,5-2,0 esti 64 % laskimotromboemboleista uusiutumista.(8) Vaikka tämä tutkimus sulki pois ortopediset potilaat, American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS) on hyväksynyt tällaisen lähestymistavan. Vuoden 2007 AAOS-ohjeiden sivulla 15 (9) ne tarjoavat seuraavan suosituksen laskimotromboembolian ennaltaehkäisyyn noin nivelleikkauksen aikana: "Varfariini, INR-tavoite ≤ 2,0, alkaen joko leikkausta edeltävänä iltana tai iltana sen jälkeen, 2 -6 viikkoa." Kuitenkin AAOS luokitteli tämän väestön laskimotromboembolian ehkäisyn yleisen näytön alhaiseksi (taso III). AAOS:n ohjeet ovat ristiriidassa aiempien American College of Chest Physician (ACCP) -ohjeiden kanssa,(10) joissa suositellaan yhtenä (Grade 1A) vaihtoehtona (sivu 338 S) "…säädetyn annoksen K-vitamiiniantagonistia (INR). tavoite, 2,5; alue 2,0 - 3,0). Koska alhaisemmat INR-tavoitearvot voivat vähentää verenvuodon riskiä ja yksinkertaistaa varfariinin hallintaa (8), ehdotamme seuraavan testaamista:

Hypoteesi 2: Ei-fataalin laskimotromboembolin tai kuoleman ehkäisemiseksi tavoite-INR 1,8 ei ole huonompi kuin korkeampi tavoite-INR (2,5). Käyttämällä non-inferiority marginaalia 3 %:n absoluuttisen riskin vähennystä ei-kuolemaan johtaneessa laskimotromboembolissa tai kuolemassa ja arvioitua 5,56 %:n yhdistettyä määrää (alustavaan GIFT-tietoon perustuen), meillä on 83 %:n valta havaita kohteen ei-alempiarvoisuus. INR 1,8 1600 potilaalla.