Genetics Informatics Trial (GIFT) van warfarine om DVT te voorkomen (GIFT)

Het algemene doel van de Genetics-InFormatics Trial (GIFT) van Warfarine om DVT te voorkomen, is het ophelderen van nieuwe strategieën om de veiligheid en effectiviteit van warfarinetherapie te verbeteren. Met deze studie spelen we direct in op de prioriteiten van Health and Human Services (HHS) om vooruitgang te boeken op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde en om veneuze trombo-embolische (VTE) aandoeningen te voorkomen. In 2007 kondigde de geachte Mike Leavitt, secretaris van HHS, het Personalised Health Care Initiative aan en schreef dat een belangrijk doel was: "... om onze persoonlijke genetische informatie te gebruiken om behandelingen effectiever af te stemmen op elke patiënt."(1) Onlangs hebben president Obama en Francis Collins (directeur van de NIH) van precisiegeneeskunde een nationale prioriteit gemaakt.(2) Eerder heeft de waarnemend chirurg-generaal een oproep tot actie gedaan om het aantal gevallen van VTE in de Verenigde Staten te verminderen.(3) Om nauwkeurige doseringsstrategieën voor VTE-preventie mogelijk te maken, hebben we een non-profit webapplicatie beschikbaar gemaakt, www.WarfarinDosing.org. Een openbare versie van www.WarfarinDosing.org schat de doses warfarine voor de eerste 5 dagen van de behandeling met warfarine. De versie die wordt geëvalueerd in GIFT biedt doses voor de eerste 11 dagen van warfarinetherapie.

Doel 1: Bepalen hoe op farmacogenetica gebaseerde warfarinetherapie de veiligheid en effectiviteit van warfarinetherapie beïnvloedt. De intensiteit van antistollingstherapie wordt gemeten door de International Normalized Ratio (INR). Tijdens de initiatie valt de INR vaak buiten het therapeutische bereik. INR's die te laag zijn, maken patiënten vatbaarder voor VTE, terwijl supratherapeutische INR-waarden het risico op bloedingen verhogen.(4, 5) Eerder keurde de FDA de labelwijziging van warfarine/Coumadin™ goed om aan te bevelen lagere aanvangsdoses te overwegen bij patiënten waarvan bekend is dat ze bepaalde polymorfismen hebben in genen die het metabolisme en de gevoeligheid van warfarine beïnvloeden.(6) Of deze strategie de veiligheid en effectiviteit van warfarine-therapie in het algemeen verbetert, is echter onbekend. Met name hoe deze strategie subgroepen met en zonder de genetische varianten van belang beïnvloedt, is ook onbekend.

Hypothese 1: Farmacogenetische therapie verlaagt het samengestelde risico op een niet-fatale VTE, niet-fatale ernstige bloeding, overlijden of INR ≥ 4,0 bij alle patiënten en/of in de subgroep van patiënten bij wie de farmacogenetisch en klinisch voorspelde therapeutische onderhoudsdosis per > 1,0 mg/dag. Op basis van onze meta-analyse van eerdere onderzoeken(7) verwachten we 80% power om tegelijkertijd een relatieve risicoreductie van 32% in de samengestelde uitkomst te detecteren voor

Doel 1 (gemeten met een chikwadraattoets). In de klinische arm verwachten we, op basis van voorlopige gegevens, dat het percentage van de samengestelde uitkomst 15,7% zal zijn in de klinische arm en 10,7% in de farmacogenetische arm. We hebben deze schattingen verkregen omdat ze gemiddeld een percentage van 13,2% hebben, wat het percentage is van de samengestelde uitkomst voor doel 1 waargenomen bij de eerste 775 GIFT-deelnemers. Het vermogen werd berekend met behulp van een tweezijdige alfa van 0,05 voor een proportietest, een uitvalpercentage van 2% en een gepartitioneerde (tweezijdige) alfa met 0,044 toegewezen aan de hele populatie en 0,01 aan de hoogrisicopopulatie subgroep. Vanwege de correlatie tussen deze twee subgroepen, behoudt het gebruik van deze alfa's een algemeen type 1-foutpercentage van 0,05.

Doel 2: Vaststellen of therapie met warfarine met een streef-INR van 1,8 niet inferieur is aan therapie met een streef-INR van 2,5 bij het voorkomen van VTE of overlijden bij orthopedische patiënten. Een gerandomiseerde studie (PREVENT) wees uit dat een beoogde INR-waarde van 1,5-2,0 voorkwam 64% van de VTE-recidief.(8) Hoewel die proef orthopedische patiënten uitsluit, is een dergelijke aanpak onderschreven door de American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Op pagina 15 van de AAOS-richtlijnen uit 2007 (9) geven ze de volgende aanbeveling voor VTE-profylaxe rond het moment van gewrichtsvervanging: "Warfarine, met een INR-streefwaarde van ≤ 2,0, beginnend ofwel de avond voor of de nacht na de operatie, gedurende 2 -6 weken." De AAOS beoordelen het algehele bewijs voor VTE-profylaxe in deze populatie echter als laag (niveau III). De AAOS-richtlijnen zijn in strijd met de eerdere richtlijnen van het American College of Chest Physician (ACCP),(10) die het gebruik van een "…aangepaste dosis vitamine K-antagonist (INR) doel, 2,5; bereik 2,0 tot 3,0)." Omdat lagere doel-INR-waarden het risico op bloedingen kunnen verminderen en de behandeling met warfarine kunnen vereenvoudigen(8), stellen we voor om het volgende te testen:

Hypothese 2: Voor de preventie van niet-fatale VTE of overlijden is een streef-INR van 1,8 niet-inferieur aan een hogere streef-INR (2,5). Met een non-inferioriteitsmarge van 3% absolute risicoreductie op niet-fatale VTE of overlijden en een geschat samengesteld percentage van 5,56% (gebaseerd op voorlopige GIFT-gegevens), hebben we 83% power om de non-inferioriteit van een doelwit te detecteren INR van 1,8 bij 1600 patiënten.