Генетико-информатическое исследование (ПОДАРОК) варфарина для предотвращения ТГВ (GIFT)

Общая цель генетико-информационного исследования (GIFT) варфарина для предотвращения ТГВ состоит в том, чтобы выяснить новые стратегии повышения безопасности и эффективности терапии варфарином. С помощью этого исследования мы напрямую отвечаем приоритетам здравоохранения и социальных служб (HHS) для продвижения области персонализированной медицины и предотвращения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). В 2007 году достопочтенный Майк Ливитт, секретарь HHS, объявил об Инициативе персонализированного медицинского обслуживания и написал, что ключевой целью было «… использовать нашу личную генетическую информацию для более эффективного подбора лечения для каждого пациента». (1) Недавно президент Обама и Фрэнсис Коллинз (директор Национального института здравоохранения) сделали точную медицину национальным приоритетом. (2) Ранее исполняющий обязанности главного хирурга выступил с призывом к действию по сокращению числа случаев ВТЭ в Соединенных Штатах (3). Чтобы упростить стратегии точного дозирования для профилактики ВТЭ, мы сделали общедоступным некоммерческое веб-приложение www.WarfarinDosing.org. Публичная версия www.WarfarinDosing.org оценивает дозы варфарина в течение первых 5 дней терапии варфарином. Версия, оцениваемая в GIFT, содержит дозы для первых 11 дней терапии варфарином.

Цель 1: определить, как фармакогенетическая терапия варфарином влияет на безопасность и эффективность терапии варфарином. Интенсивность антикоагулянтной терапии измеряется международным нормализованным отношением (МНО). В начале лечения МНО часто выходит за пределы терапевтического диапазона. Слишком низкое МНО предрасполагает пациентов к ВТЭ, в то время как сверхтерапевтическое значение МНО увеличивает риск кровотечения (4, 5) Ранее Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило изменение этикетки варфарина/кумадина™, чтобы рекомендовать рассмотреть более низкие начальные дозы у пациентов, у которых известно о наличии определенных полиморфизмов в генах, влияющих на метаболизм и чувствительность к варфарину.(6) Однако неизвестно, улучшает ли эта стратегия безопасность и эффективность терапии варфарином в целом. В частности, также неизвестно, как эта стратегия влияет на подгруппы с интересующими генетическими вариантами и без них.

Гипотеза 1. Фармакогенетическая терапия снижает комбинированный риск нефатальной ВТЭ, нефатальной массивной кровоизлияния, смерти или МНО ≥ 4,0 у всех пациентов и/или в подгруппе пациентов, у которых фармакогенетическая и клиническая прогнозируемые терапевтические поддерживающие дозы различаются на > 1,0 мг/день. Основываясь на нашем мета-анализе предыдущих исследований (7), мы ожидаем, что 80%-я мощность будет одновременно определять 32%-ное снижение относительного риска в комбинированном исходе для

Цель 1 (согласно критерию хи-квадрат). В клинической группе, основываясь на предварительных данных, мы ожидаем, что частота комбинированного исхода составит 15,7% в клинической группе и 10,7% в фармакогенетической группе. Мы получили эти оценки, потому что они в среднем составляют 13,2%, что соответствует общему результату для цели 1, наблюдаемому у первоначальных 775 участников GIFT. Мощность была рассчитана с использованием двусторонней альфы 0,05 для теста пропорций, коэффициента отсева 2% и разделенной (двусторонней) альфы с 0,044, распределенной для всей популяции, и 0,01 для группы высокого риска. подгруппа. Из-за корреляции между этими двумя подгруппами использование этих альфа-каналов сохраняет общую частоту ошибок 1-го типа на уровне 0,05.

Цель 2: определить, не уступает ли терапия варфарином с целевым МНО 1,8 по сравнению с терапией с целевым МНО 2,5 в предотвращении ВТЭ или смерти у ортопедических пациентов. Одно рандомизированное исследование (PREVENT) показало, что целевое значение МНО 1,5–2,0 предотвратил 64% рецидивов ВТЭ (8). Хотя в этом испытании не участвовали ортопедические пациенты, такой подход был одобрен Американской академией хирургов-ортопедов (AAOS). На странице 15 рекомендаций AAOS 2007 г. (9) они предлагают следующие рекомендации по профилактике ВТЭ во время замены сустава: «Варфарин с целевым МНО ≤ 2,0, начиная либо с ночи до операции, либо на ночь после операции, в течение 2 -6 недель." Тем не менее, AAOS оценивает общие доказательства профилактики ВТЭ в этой популяции как низкие (уровень III). Рекомендации AAOS противоречат предыдущим рекомендациям Американского колледжа пульмонологов (ACCP) (10), которые рекомендуют в качестве одного из вариантов (уровень 1A) (стр. 338 S) использование «… антагониста витамина К в скорректированной дозе (МНО). цель, 2,5; диапазон от 2,0 до 3,0)». Поскольку более низкие целевые значения МНО могут снизить риск кровотечения и упростить лечение варфарином (8), мы предлагаем проверить следующее:

Гипотеза 2. Для предотвращения несмертельной ВТЭ или смерти целевое МНО 1,8 не уступает более высокому целевому МНО (2,5). Используя предел не меньшей эффективности в 3 % абсолютного снижения риска нефатальной ВТЭ или смерти и оценочную составную частоту в 5,56 % (на основе предварительных данных GIFT), у нас будет 83 % мощности для определения не меньшей эффективности цели. МНО 1,8 у 1600 пациентов.