Prueba de informática genética (GIFT) de warfarina para prevenir la TVP (GIFT)

El objetivo general del ensayo de genética e informática (GIFT) de warfarina para prevenir la TVP es dilucidar estrategias novedosas para mejorar la seguridad y la eficacia de la terapia con warfarina. Con este estudio respondemos directamente a las prioridades de Salud y Servicios Humanos (HHS) para avanzar en el campo de la medicina personalizada y prevenir la enfermedad tromboembólica venosa (TEV). En 2007, el Honorable Mike Leavitt, Secretario del HHS, anunció la Iniciativa de Atención Médica Personalizada y escribió que un objetivo clave era "... utilizar nuestra información genética personal para adaptar los tratamientos de manera más eficaz a cada paciente".(1) Recientemente, el presidente Obama y Francis Collins (director de los NIH) han hecho de la medicina de precisión una prioridad nacional.(2) Previamente, el Cirujano General Interino emitió un Llamado a la Acción para reducir el número de casos de TEV en los Estados Unidos.(3) Para facilitar las estrategias de dosificación de precisión para la prevención de TEV, hemos puesto a disposición del público una aplicación web sin fines de lucro, www.WarfarinDosing.org. Una versión pública de www.WarfarinDosing.org estima las dosis de warfarina para los 5 días iniciales de la terapia con warfarina. La versión que se está evaluando en GIFT proporciona dosis para los 11 días iniciales de la terapia con warfarina.

Objetivo 1: Determinar cómo la terapia con warfarina basada en farmacogenética afecta la seguridad y la eficacia de la terapia con warfarina. La intensidad de la terapia anticoagulante se mide por el Índice Internacional Normalizado (INR). Durante el inicio, el INR a menudo cae fuera del rango terapéutico. Los INR demasiado bajos predisponen a los pacientes a TEV, mientras que los valores de INR supraterapéuticos aumentan el riesgo de hemorragia.(4, 5) Anteriormente, la FDA aprobó el cambio de etiqueta de warfarina/Coumadin™ para recomendar la consideración de dosis iniciales más bajas en pacientes que se sabe que tienen ciertos polimorfismos en los genes que afectan el metabolismo y la sensibilidad a la warfarina.(6) Sin embargo, se desconoce si esta estrategia mejora la seguridad y la eficacia de la terapia con warfarina en general. En particular, también se desconoce cómo afecta esta estrategia a los subgrupos con y sin las variantes genéticas de interés.

Hipótesis 1: La terapia farmacogenética disminuye el riesgo compuesto de TEV no fatal, hemorragia mayor no fatal, muerte o INR ≥ 4.0 en todos los pacientes y/o en el subgrupo de pacientes cuyas dosis de mantenimiento terapéuticas farmacogenéticas y clínicas predichas difieren en > 1,0 mg/día. Con base en nuestro metanálisis de ensayos anteriores(7), anticipamos un poder del 80 % para detectar simultáneamente una reducción del riesgo relativo del 32 % en el resultado compuesto para

Objetivo 1 (medido por una prueba de chi-cuadrado). En el brazo clínico, según los datos preliminares, anticipamos que la tasa del resultado compuesto será del 15,7 % en el brazo clínico y del 10,7 % en el brazo farmacogenético. Obtuvimos estas estimaciones porque promedian una tasa del 13,2 %, que es la tasa del resultado compuesto para el Objetivo 1 observado en los 775 participantes iniciales de GIFT. El poder se calculó utilizando un alfa de dos caras de 0,05 para una prueba de proporciones, una tasa de abandono del 2 % y un alfa dividido (de dos caras) con 0,044 asignado a toda la población y 0,01 a los de alto riesgo. subgrupo. Debido a la correlación entre estos dos subgrupos, el uso de estos alfas conserva una tasa de error de tipo 1 general de 0,05.

Objetivo 2: Determinar si la terapia con warfarina con un INR objetivo de 1,8 no es inferior a la terapia con un INR objetivo de 2,5 para prevenir el TEV o la muerte en pacientes ortopédicos. Un ensayo aleatorizado (PREVENT) encontró que un valor de INR objetivo de 1.5-2.0 previno el 64 % de la recurrencia de TEV.(8) Aunque ese ensayo excluyó a los pacientes ortopédicos, este enfoque ha sido respaldado por la Academia Estadounidense de Cirujanos Ortopédicos (AAOS). En la página 15 de las pautas de la AAOS de 2007 (9), ofrecen la siguiente recomendación para la profilaxis de TEV en torno al momento del reemplazo articular: "Warfarina, con un objetivo de INR de ≤ 2,0, comenzando ya sea la noche anterior o la noche posterior a la cirugía, durante 2 -6 semanas." Sin embargo, la AAOS califica la evidencia general para la profilaxis de TEV en esta población como baja (nivel III). Las pautas de la AAOS están en conflicto con las pautas anteriores del American College of Chest Physician (ACCP),(10) que recomiendan, como una de sus opciones (Grado 1A) (página 338 S), el uso de un "... antagonista de la vitamina K en dosis ajustada (INR objetivo, 2,5; rango de 2,0 a 3,0)." Debido a que los valores de INR objetivo más bajos pueden reducir el riesgo de hemorragia y simplificar el manejo de la warfarina(8), proponemos probar lo siguiente:

Hipótesis 2: Para la prevención de TEV no mortal o muerte, un INR objetivo de 1,8 no será inferior a un INR objetivo más alto (2,5). Con un margen de no inferioridad del 3 % de reducción absoluta del riesgo de TEV no mortal o muerte y una tasa compuesta estimada del 5,56 % (basado en datos preliminares de GIFT), tendremos un poder del 83 % para detectar la no inferioridad de un objetivo INR de 1,8 en 1600 pacientes.