Essai d'informatique génétique (GIFT) de la warfarine pour prévenir la TVP (GIFT)

L'objectif global de l'essai génétique-informatique (GIFT) de la warfarine pour prévenir la TVP est d'élucider de nouvelles stratégies pour améliorer l'innocuité et l'efficacité du traitement par la warfarine. Avec cette étude, nous répondons directement aux priorités de la santé et des services sociaux (HHS) pour faire progresser le domaine de la médecine personnalisée et pour prévenir la maladie thromboembolique veineuse (TEV). En 2007, l'honorable Mike Leavitt, secrétaire du HHS, a annoncé l'initiative de soins de santé personnalisés et a écrit qu'un objectif clé était "... d'utiliser nos informations génétiques personnelles pour adapter plus efficacement les traitements à chaque patient."(1) Récemment, le président Obama et Francis Collins (directeur du NIH) ont fait de la médecine de précision une priorité nationale.(2) Auparavant, le chirurgien général par intérim avait lancé un appel à l'action pour réduire le nombre de cas de TEV aux États-Unis.(3) Pour faciliter les stratégies de dosage de précision pour la prévention de la TEV, nous avons mis à la disposition du public une application Web à but non lucratif, www.WarfarinDosing.org. Une version publique de www.WarfarinDosing.org estime les doses de warfarine pour les 5 premiers jours de traitement par la warfarine. La version en cours d'évaluation dans GIFT fournit des doses pour les 11 premiers jours de traitement par la warfarine.

Objectif 1 : Déterminer comment le traitement pharmacogénétique à base de warfarine affecte l'innocuité et l'efficacité du traitement par warfarine. L'intensité du traitement anticoagulant est mesurée par l'International Normalised Ratio (INR). Lors de l'initiation, l'INR tombe souvent en dehors de la plage thérapeutique. Des INR trop faibles prédisposent les patients à la TEV, tandis que des valeurs d'INR suprathérapeutiques augmentent le risque de saignement.(4, 5) Auparavant, la FDA avait approuvé le changement d'étiquette de warfarine/Coumadin™ pour recommander d'envisager des doses initiales plus faibles chez les patients connus pour avoir certains polymorphismes dans les gènes affectant le métabolisme et la sensibilité de la warfarine.(6) Cependant, on ne sait pas si cette stratégie améliore l'innocuité et l'efficacité du traitement par la warfarine en général. En particulier, la manière dont cette stratégie affecte les sous-groupes avec et sans les variantes génétiques d'intérêt est également inconnue.

Hypothèse 1 : La thérapie pharmacogénétique diminue le risque composite d'une TEV non mortelle, d'une hémorragie majeure non mortelle, d'un décès ou d'un INR ≥ 4,0 chez tous les patients et/ou dans le sous-groupe de patients dont les doses d'entretien pharmacogénétiques et cliniques prédites diffèrent de > 1,0 mg/jour. Sur la base de notre méta-analyse d'essais antérieurs(7), nous prévoyons une puissance de 80 % pour détecter simultanément une réduction du risque relatif de 32 % dans le résultat composite pour

Objectif 1 (tel que mesuré par un test du chi carré). Dans le bras clinique, sur la base de données préliminaires, nous prévoyons que le taux de résultat composite sera de 15,7 % dans le bras clinique et de 10,7 % dans le bras pharmacogénétique. Nous avons obtenu ces estimations parce qu'elles ont un taux moyen de 13,2 %, qui est le taux du résultat composite pour l'objectif 1 observé à partir des 775 participants initiaux de GIFT. La puissance a été calculée en utilisant un alpha bilatéral de 0,05 pour un test de proportions, un taux d'abandon de 2 % et un alpha partitionné (bilatéral) avec 0,044 attribué à l'ensemble de la population et 0,01 à la population à haut risque. sous-groupe. En raison de la corrélation entre ces deux sous-groupes, l'utilisation de ces alphas préserve un taux d'erreur global de type 1 de 0,05.

Objectif 2 : Déterminer si le traitement par la warfarine avec un INR cible de 1,8 est non inférieur au traitement avec un INR cible de 2,5 pour prévenir la TEV ou le décès chez les patients orthopédiques. Un essai randomisé (PREVENT) a révélé qu'une valeur INR cible de 1,5 à 2,0 a empêché 64 % des récidives de TEV.(8) Bien que cet essai ait exclu les patients orthopédiques, une telle approche a été approuvée par l'American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). À la page 15 des lignes directrices de l'AAOS de 2007 (9), ils proposent la recommandation suivante pour la prophylaxie de la TEV au moment de l'arthroplastie : "La warfarine, avec un objectif d'INR ≤ 2,0, en commençant soit la nuit avant, soit la nuit après la chirurgie, pendant 2 -6 semaines." Cependant, l'AAOS classe les preuves globales de la prophylaxie de la TEV dans cette population comme faibles (niveau III). Les lignes directrices de l'AAOS entrent en conflit avec les lignes directrices antérieures de l'American College of Chest Physician (ACCP),(10) qui recommandent, comme l'une de leurs options (Grade 1A) (page 338 S), l'utilisation d'un «… antagoniste de la vitamine K à dose ajustée (INR cible, 2,5 ; plage de 2,0 à 3,0). » Étant donné que des valeurs d'INR cibles plus faibles peuvent réduire le risque d'hémorragie et simplifier la gestion de la warfarine(8), nous proposons de tester les éléments suivants :

Hypothèse 2 : Pour la prévention des TEV non mortels ou des décès, un INR cible de 1,8 sera non inférieur à un INR cible plus élevé (2,5). En utilisant une marge de non-infériorité de 3 % de réduction du risque absolu de TEV non mortel ou de décès et un taux composite estimé de 5,56 % (basé sur les données préliminaires de GIFT), nous aurons une puissance de 83 % pour détecter la non-infériorité d'une cible INR de 1,8 sur 1600 patients.