Undersøgelse af Imatinib, en blodpladeafledt vækstfaktorreceptorhæmmer, og LBH589, en histondeacetylasehæmmer, til behandling af nyligt diagnosticeret og tilbagevendende chordoma

Inklusionskriterier:

• Patienter over eller lig med 18 år.
• Histologisk dokumenteret diagnose af chordoma
• Mindst ét ​​målbart sygdomssted (som defineret af responsevalueringskriterier i solide tumorer, se appendiks 3).
• Ydeevnestatus 0,1 eller 2 (ECOG) (se afsnit 6)

• Patienter skal have tilstrækkelig knoglemarvs- og endeorganfunktion, som defineret som følgende:

  1. WBC > 3,0 x 109/L
  2. ANC > 1,5 x 109/L,
  3. Blodplader > 100 x 109/L
  4. Hæmoglobin > 10 gm/dl
  5. Total bilirubin < 1,5 x ULN (Gælder ikke patienter med isoleret hyperbilirubinæmi (f.eks. Gilberts sygdom) grad <3.
  6. AST/SGOT og ALT/SGPT < 2,5 x UNL
  7. Serumkreatinin ≤ 2,5 x ULN eller 24 timers kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
  8. Serumalbumin ≤ 3g/dL
  9. Serumamylase og lipase ≤ 1,5 x ULN
  10. Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN

  11. Patienter skal have følgende laboratorieværdier (WNL = indenfor normale grænser på det lokale institutions laboratorium) eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før den første dosis af undersøgelsesmedicin:

      1. Kalium (WNL)
      2. Magnesium (WNL)
      3. Fosfor (WNL)
      4. Calcium (WNL)
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negativ graviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af dosering af studielægemiddel. Postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile. Kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at anvende en effektiv barrieremetode til prævention gennem hele undersøgelsen og i op til 3 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• En scanning skal udføres inden for 14 dage før registrering. Den samme type scanning, dvs. MR eller CT, skal bruges i hele protokolbehandlingsperioden til tumormåling.
• Patienter skal have et interval på mere end eller lig med 3 måneder fra afslutning af strålebehandling til studiestart.
• Patienterne skal være villige til at deltage i de farmakokinetiske undersøgelser.
• Skriftligt, frivilligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har modtaget andre forsøgsmidler inden for 28 dage efter den første dag af undersøgelseslægemiddeldosering til behandling af chordoma, medmindre sygdommen udvikler sig hurtigt. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med imatinib eller LBH589, er ikke egnede.
• Patienter må ikke tage enzyminducerende antikonvulsiva eller valproinsyre, en anfaldsmedicin med HDAC-hæmmende aktivitet.
• Patienten er < 5 år fri for en anden primær malignitet undtagen: hvis den anden primære malignitet i øjeblikket ikke er klinisk signifikant eller kræver aktiv intervention, eller hvis anden primær malignitet er en basalcellehudkræft eller et cervikalt carcinom in situ. Eksistensen af ​​enhver anden malign sygdom er ikke tilladt.
• Patient med grad III/IV hjerteproblemer som defineret af New York Heart Association Criteria. (dvs. kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter undersøgelsen)

• Nedsat hjertefunktion, herunder en af ​​følgende:

  1. Manglende evne til at overvåge QT/QTc-intervallet på EKG
  2. Langt QT-syndrom eller en kendt familiehistorie med langt QT-syndrom.
  3. Klinisk signifikant hvilebrachykardi (<50 slag i minuttet)
  4. QTc > 450 msek på basislinje-EKG (ved brug af QTcF-formlen). Hvis QTcF >450 msec og elektrolytter ikke er inden for normalområdet, skal elektrolytter korrigeres og derefter screenes patienten igen for QTc
  5. Myokardieinfarkt inden for 12 måneder før studiestart
  6. Anden klinisk signifikant ukontrolleret hjertesygdom (f. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt eller ukontrolleret hypertension)
  7. Anamnese med eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære eller atrielle takyarytmier
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
• Patienten har en alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk sygdom (dvs. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion).
• Patienten har kendt kronisk leversygdom (dvs. kronisk aktiv hepatitis og cirrhose).
• Patienten har kendt hjernemetastaser
• Patienten har en kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion.
• Patienten modtog kemoterapi inden for 4 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin-C) før studiestart, medmindre sygdommen udvikler sig hurtigt.
• Patient, der får samtidig behandling med warfarin.
• Patienten har tidligere modtaget strålebehandling til > 25 % af knoglemarven
• Patienten gennemgik en større operation inden for 2 uger før studiestart.
• Patient med nogen betydelig historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller med manglende evne til at give pålideligt informeret samtykke.
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som imatinib eller LBH589 anvendt i undersøgelsen.