Estudo do Imatinibe, um Inibidor do Receptor do Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas, e do LBH589, um Inibidor da Histona Desacetilase, no Tratamento de Cordomas Recém-diagnosticados e Recorrentes

Critério de inclusão:

• Pacientes maiores ou iguais a 18 anos de idade.
• Diagnóstico documentado histologicamente de cordoma
• Pelo menos um local mensurável da doença (conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, consulte o Apêndice 3).
• Status de desempenho 0,1 ou 2 (ECOG) (consulte a Seção 6)

• Os pacientes devem ter medula óssea e função de órgão-alvo adequadas, conforme definido a seguir:

  1. WBC > 3,0 x 109/L
  2. ANC > 1,5 x 109/L,
  3. Plaquetas > 100 x 109/L
  4. Hemoglobina > 10 gm/dl
  5. Bilirrubina total < 1,5 x LSN (não se aplica a pacientes com hiperbilirrubinemia isolada (por exemplo, doença de Gilbert) grau <3.
  6. AST/SGOT e ALT/SGPT < 2,5 x UNL
  7. Creatinina sérica ≤ 2,5 x LSN ou depuração de creatinina em 24 horas ≥ 50ml/min
  8. Albumina sérica ≤ 3g/dL
  9. Amilase e lipase séricas ≤ 1,5 x LSN
  10. Fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN

  11. Os pacientes devem ter os seguintes valores laboratoriais (WNL = dentro dos limites normais no laboratório da instituição local) ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo:

      1. Potássio (WNL)
      2. Magnésio (WNL)
      3. Fósforo (WNL)
      4. Cálcio (WNL)
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início da dosagem do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas devem ser amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar. Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem concordar em empregar um método de controle de natalidade de barreira eficaz durante todo o estudo e por até 3 meses após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Uma varredura deve ser realizada dentro de 14 dias antes do registro. O mesmo tipo de exame, ou seja, ressonância magnética ou tomografia computadorizada, deve ser utilizado durante todo o período de protocolo de tratamento para medição do tumor.
• Os pacientes devem ter um intervalo maior ou igual a 3 meses desde a conclusão da radioterapia até a entrada no estudo.
• Os pacientes devem estar dispostos a participar dos estudos farmacocinéticos.
• Consentimento informado por escrito e voluntário.

Critério de exclusão:

• O paciente recebeu qualquer outro agente experimental dentro de 28 dias do primeiro dia da dosagem do medicamento do estudo para tratamento de cordoma, a menos que a doença esteja progredindo rapidamente. Os pacientes que foram previamente tratados com imatinibe ou LBH589 não são elegíveis.
• Os pacientes não devem tomar anticonvulsivantes indutores de enzimas ou ácido valpróico, um medicamento para convulsões com atividade de inibição de HDAC.
• O paciente está < 5 anos livre de outra malignidade primária, exceto: se a outra malignidade primária não for clinicamente significativa nem exigir intervenção ativa, ou se outra malignidade primária for um câncer de pele basocelular ou um carcinoma cervical in situ. A existência de qualquer outra doença maligna não se permite.
• Paciente com problemas cardíacos Grau III/IV, conforme definido pelos Critérios da New York Heart Association. (ou seja, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio dentro de 6 meses de estudo)

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Incapacidade de monitorar o intervalo QT/QTc no ECG
  2. Síndrome do QT longo ou história familiar conhecida de síndrome do QT longo.
  3. Braquicardia em repouso clinicamente significativa (<50 batimentos por minuto)
  4. QTc > 450 ms no ECG basal (usando a fórmula QTcF). Se QTcF >450 mseg e os eletrólitos não estiverem dentro dos limites normais, os eletrólitos devem ser corrigidos e, em seguida, o paciente deve ser reavaliado para QTc
  5. Infarto do miocárdio dentro de 12 meses antes do início do estudo
  6. Outra doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa (p. angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou hipertensão não controlada)
  7. História ou presença de taquiarritmias ventriculares ou atriais clinicamente significativas
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
• O paciente tem uma doença médica grave e/ou não controlada (ou seja, diabetes não controlada, doença renal crônica ou infecção ativa não controlada).
• O paciente tem doença hepática crônica conhecida (ou seja, hepatite crônica ativa e cirrose).
• Paciente tem metástase cerebral conhecida
• O paciente tem um diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• O paciente recebeu quimioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina-C) antes da entrada no estudo, a menos que a doença esteja progredindo rapidamente.
• Paciente recebendo tratamento concomitante com varfarina.
• O paciente recebeu anteriormente radioterapia em > 25% da medula óssea
• O paciente teve uma grande cirurgia dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo.
• Paciente com qualquer histórico significativo de não adesão a regimes médicos ou com incapacidade de conceder consentimento informado confiável.
• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao imatinibe ou LBH589 utilizados no estudo.