Studie imatinibu, inhibitoru receptoru růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, a LBH589, inhibitoru histonové deacetylázy, v léčbě nově diagnostikovaného a recidivujícího chordomu

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti starší nebo rovnající se 18 letům.
• Histologicky doložená diagnóza chordomu
• Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění (jak je definováno kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů, viz Příloha 3).
• Stav výkonu 0,1 nebo 2 (ECOG) (viz část 6)

• Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a koncových orgánů, jak je definováno následovně:

  1. WBC > 3,0 x 109/l
  2. ANC > 1,5 x 109/L,
  3. Krevní destičky > 100 x 109/L
  4. Hemoglobin > 10 g/dl
  5. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN (Nevztahuje se na pacienty s izolovanou hyperbilirubinémií (např. Gilbertova choroba) stupněm <3.
  6. AST/SGOT a ALT/SGPT < 2,5 x UNL
  7. Sérový kreatinin ≤ 2,5 x ULN nebo clearance kreatininu za 24 hodin ≥ 50 ml/min
  8. Sérový albumin ≤ 3 g/dl
  9. Sérová amyláza a lipáza ≤ 1,5 x ULN
  10. Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN

  11. Pacienti musí mít před první dávkou studovaného léku následující laboratorní hodnoty (WNL = v rámci normálních limitů v laboratoři místní instituce) nebo upravené na normální limity pomocí doplňků:

      1. draslík (WNL)
      2. Hořčík (WNL)
      3. fosfor (WNL)
      4. vápník (WNL)
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením podávání studovaného léku. Ženy po menopauze musí mít amenoreu po dobu nejméně 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu až 3 měsíců po vysazení studovaného léku.
• Skenování by mělo být provedeno do 14 dnů před registrací. Stejný typ skenování, tj. MRI nebo CT, se musí používat po celou dobu protokolární léčby pro měření nádoru.
• Mezi pacienty musí být interval větší nebo rovný 3 měsícům od dokončení radiační terapie do vstupu do studie.
• Pacienti musí být ochotni účastnit se farmakokinetických studií.
• Písemný, dobrovolný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacient dostal jakékoli další zkoumané látky do 28 dnů od prvního dne podávání studovaného léku pro léčbu chordomu, pokud onemocnění rychle nepostupuje. Pacienti, kteří byli dříve léčeni imatinibem nebo LBH589, nejsou způsobilí.
• Pacienti nesmějí užívat antikonvulziva indukující enzymy nebo kyselinu valproovou, lék proti záchvatům s inhibiční aktivitou HDAC.
• Pacient je < 5 let bez dalšího primárního zhoubného nádoru s výjimkou: v případě, že jiný primární zhoubný nádor není v současné době klinicky významný ani nevyžaduje aktivní intervenci, nebo pokud je jiným primárním zhoubným nádorem bazocelulární karcinom kůže nebo cervikální karcinom in situ. Existence jakéhokoli jiného maligního onemocnění není povolena.
• Pacient se srdečními problémy stupně III/IV podle definice kritérií New York Heart Association Criteria. (tj. městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od studie)

• Porucha srdeční funkce včetně některého z následujících:

  1. Neschopnost monitorovat QT/QTc interval na EKG
  2. Syndrom dlouhého QT nebo známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
  3. Klinicky významná klidová brachykardie (<50 tepů za minutu)
  4. QTc > 450 ms na výchozím EKG (s použitím vzorce QTcF). Pokud QTcF > 450 ms a elektrolyty nejsou v normálním rozmezí, elektrolyty by měly být upraveny a poté pacient znovu vyšetřen na QTc
  5. Infarkt myokardu během 12 měsíců před zahájením studie
  6. Jiná klinicky významná nekontrolovaná srdeční onemocnění (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo nekontrolovaná hypertenze)
  7. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných komorových nebo síňových tachyarytmií
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacient trpí závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním (tj. nekontrolovaný diabetes, chronické onemocnění ledvin nebo aktivní nekontrolovaná infekce).
• Pacient má známé chronické onemocnění jater (tj. chronickou aktivní hepatitidu a cirhózu).
• Pacient má známou mozkovou metastázu
• Pacient má známou diagnózu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Pacient dostal chemoterapii během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin-C) před vstupem do studie, pokud onemocnění rychle neprogreduje.
• Pacient souběžně léčený warfarinem.
• Pacient dříve dostával radioterapii > 25 % kostní dřeně
• Pacient měl velký chirurgický zákrok během 2 týdnů před vstupem do studie.
• Pacient s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas.
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako imatinib nebo LBH589 použitým ve studii.