Studie van imatinib, een van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptorremmer, en LBH589, een histondeacetylaseremmer, bij de behandeling van nieuw gediagnosticeerde en recidiverende chordomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
• Histologisch gedocumenteerde diagnose van chordoom
• Ten minste één meetbare plaats van ziekte (zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, zie bijlage 3).
• Prestatiestatus 0,1 of 2 (ECOG) (zie hoofdstuk 6)

• Patiënten moeten een adequate beenmerg- en eindorgaanfunctie hebben, zoals als volgt gedefinieerd:

  1. WBC > 3,0 x 109/L
  2. ANC > 1,5 x 109/L,
  3. Bloedplaatjes > 100 x 109/L
  4. Hemoglobine > 10 g/dl
  5. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (Geldt niet voor patiënten met geïsoleerde hyperbilirubinemie (bijv. de ziekte van Gilbert) graad <3.
  6. AST/SGOT en ALT/SGPT < 2,5 x UNL
  7. Serumcreatinine ≤ 2,5 x ULN of 24-uurs creatinineklaring ≥ 50 ml/min
  8. Serumalbumine ≤ 3g/dL
  9. Serumamylase en -lipase ≤ 1,5 x ULN
  10. Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN

  11. Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben (WNL = binnen de normale limieten in het laboratorium van de lokale instelling) of gecorrigeerd tot binnen de normale limieten met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie:

      1. Kalium (WNL)
      2. Magnesium (WNL)
      3. Fosfor (WNL)
      4. Calcium (WNL)
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voor aanvang van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroe zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd. Vrouwelijke reproductieve patiënten moeten ermee instemmen een effectieve barrièremethode voor anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Een scan dient binnen 14 dagen voorafgaand aan de aanmelding te worden uitgevoerd. Hetzelfde type scan, d.w.z. MRI of CT, moet worden gebruikt gedurende de gehele protocolbehandeling voor tumormeting.
• Patiënten moeten een interval hebben van meer dan of gelijk aan 3 maanden vanaf de voltooiing van de bestralingstherapie tot de opname in het onderzoek.
• Patiënten moeten bereid zijn om deel te nemen aan de farmacokinetische onderzoeken.
• Schriftelijke, vrijwillige geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt heeft binnen 28 dagen na de eerste dag van de dosering van het onderzoeksgeneesmiddel voor de behandeling van een chordoom andere onderzoeksgeneesmiddelen gekregen, tenzij de ziekte snel vordert. Patiënten die eerder zijn behandeld met imatinib of LBH589 komen niet in aanmerking.
• Patiënten mogen geen enzyminducerende anti-epileptica of valproïnezuur gebruiken, een medicijn tegen epileptische aanvallen met HDAC-remmende werking.
• Patiënt is < 5 jaar vrij van een andere primaire maligniteit behalve: als de andere primaire maligniteit momenteel niet klinisch significant is en geen actieve interventie vereist, of als de andere primaire maligniteit een basaalcelkanker of een cervicaal carcinoom in situ is. Het bestaan ​​van een andere kwaadaardige ziekte is niet toegestaan.
• Patiënt met graad III/IV hartproblemen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Criteria. (d.w.z. congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na studie)

• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  1. Onvermogen om het QT/QTc-interval op ECG te controleren
  2. Lang QT-syndroom of een bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
  3. Klinisch significante brachycardie in rust (<50 slagen per minuut)
  4. QTc > 450 msec op basislijn-ECG (met behulp van de QTcF-formule). Als QTcF >450 msec en de elektrolyten niet binnen het normale bereik liggen, moeten de elektrolyten worden gecorrigeerd en moet de patiënt opnieuw worden gescreend op QTc
  5. Myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studie
  6. Andere klinisch significante ongecontroleerde hartaandoeningen (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hartfalen of ongecontroleerde hypertensie)
  7. Geschiedenis van of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire of atriale tachyaritmieën
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënt heeft een ernstige en/of ongecontroleerde medische ziekte (d.w.z. ongecontroleerde diabetes, chronische nierziekte of actieve ongecontroleerde infectie).
• Patiënt heeft een bekende chronische leveraandoening (d.w.z. chronische actieve hepatitis en cirrose).
• Patiënt heeft hersenmetastasen bekend
• Patiënt heeft een bekende diagnose van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënt kreeg chemotherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosoureum of mitomycine-C) voorafgaand aan deelname aan de studie, tenzij de ziekte snel vordert.
• Patiënt die gelijktijdig wordt behandeld met warfarine.
• Patiënt kreeg eerder radiotherapie tot > 25% van het beenmerg
• Patiënt onderging een grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Patiënt met een significante geschiedenis van niet-naleving van medische regimes of met het onvermogen om betrouwbare geïnformeerde toestemming te verlenen.
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als imatinib of LBH589 gebruikt in onderzoek.