Изучение иматиниба, ингибитора тромбоцитарного рецептора фактора роста, и LBH589, ингибитора гистондеацетилазы, при лечении впервые диагностированной и рецидивирующей хордомы

Критерии включения:

• Пациенты старше или равные 18 лет.
• Гистологически подтвержденный диагноз хордомы
• По крайней мере, одно измеримое место заболевания (как определено Критериями оценки ответа при солидных опухолях, см. Приложение 3).
• Состояние производительности 0,1 или 2 (ECOG) (см. раздел 6)

• Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга и органов-мишеней, определяемую следующим образом:

  1. Лейкоциты > 3,0 х 109/л
  2. АЧН > 1,5 х 109/л,
  3. Тромбоциты > 100 х 109/л
  4. Гемоглобин > 10 г/дл
  5. Общий билирубин <1,5 x ВГН (не относится к пациентам с изолированной гипербилирубинемией (например, болезнь Жильбера) степени <3.
  6. АСТ/SGOT и ALT/SGPT < 2,5 x UNL
  7. Креатинин сыворотки ≤ 2,5 x ULN или 24-часовой клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
  8. Сывороточный альбумин ≤ 3 г/дл
  9. Амилаза и липаза в сыворотке ≤ 1,5 x ULN
  10. Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН

  11. Пациенты должны иметь следующие лабораторные показатели (WNL = в пределах нормы в лаборатории местного учреждения) или скорректировать до нормы с помощью пищевых добавок до первой дозы исследуемого препарата:

      1. Калий (WNL)
      2. Магний (WNL)
      3. Фосфор (WNL)
      4. Кальций (WNL)
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным. Пациентки репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода контроля над рождаемостью на протяжении всего исследования и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
• Сканирование должно быть выполнено в течение 14 дней до регистрации. Один и тот же тип сканирования, то есть МРТ или КТ, должен использоваться в течение всего периода лечения по протоколу для измерения опухоли.
• У пациентов должен быть интервал больше или равный 3 месяцам от завершения лучевой терапии до включения в исследование.
• Пациенты должны быть готовы участвовать в фармакокинетических исследованиях.
• Письменное, добровольное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Пациент получал какие-либо другие исследуемые препараты в течение 28 дней после первого дня приема исследуемого препарата для лечения хордомы, за исключением случаев, когда заболевание быстро прогрессирует. Пациенты, которые ранее получали иматиниб или LBH589, не подходят.
• Пациенты не должны принимать противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты, или вальпроевую кислоту, противосудорожные препараты с ингибирующей активностью HDAC.
• У пациента менее 5 лет отсутствует другое первичное злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда другое первичное злокачественное новообразование в настоящее время не является клинически значимым и не требует активного вмешательства, или если другое первичное злокачественное новообразование представляет собой базально-клеточный рак кожи или рак шейки матки in situ. Наличие любого другого злокачественного заболевания не допускается.
• Пациент с проблемами сердца III/IV степени по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. (т.е. застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев исследования)

• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  1. Невозможность контролировать интервал QT/QTc на ЭКГ
  2. Синдром удлиненного интервала QT или известный семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
  3. Клинически значимая брахикардия в покое (<50 ударов в минуту)
  4. QTc > 450 мс на исходной ЭКГ (по формуле QTcF). Если QTcF > 450 мс и электролиты не в пределах нормы, электролиты следует скорректировать, а затем повторно обследовать пациента на QTc.
  5. Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования
  6. Другие клинически значимые неконтролируемые заболевания сердца (например, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая артериальная гипертензия)
  7. История или наличие клинически значимых желудочковых или предсердных тахиаритмий
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
• У пациента тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, неконтролируемый диабет, хроническое заболевание почек или активная неконтролируемая инфекция).
• У пациента имеется известное хроническое заболевание печени (например, хронический активный гепатит и цирроз).
• У пациента обнаружены метастазы в головной мозг.
• Пациент имеет известный диагноз инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Пациент получал химиотерапию в течение 4 недель (6 недель для нитромочевины или митомицина-С) до включения в исследование, если только болезнь не прогрессирует быстро.
• Пациент, получающий одновременное лечение варфарином.
• Пациент ранее получил лучевую терапию на > 25 % костного мозга
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 2 недель до включения в исследование.
• Пациент с любой значительной историей несоблюдения медицинских режимов или с неспособностью дать надежное информированное согласие.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу иматинибу или LBH589, использованным в исследовании.