Studie von Imatinib, einem Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Inhibitor, und LBH589, einem Histon-Deacetylase-Inhibitor, bei der Behandlung von neu diagnostiziertem und rezidivierendem Chordom

Einschlusskriterien:

• Patienten ab 18 Jahren.
• Histologisch dokumentierte Diagnose eines Chordoms
• Mindestens eine messbare Krankheitsstelle (wie in den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors definiert, siehe Anhang 3).
• Leistungsstatus 0,1 oder 2 (ECOG) (siehe Abschnitt 6)

• Die Patienten müssen über eine ausreichende Knochenmark- und Endorganfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

  1. Leukozyten > 3,0 x 109/l
  2. ANC > 1,5 x 109/l,
  3. Blutplättchen > 100 x 109/l
  4. Hämoglobin > 10 g/dl
  5. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (Gilt nicht für Patienten mit isolierter Hyperbilirubinämie (z. B. Morbus Gilbert) Grad <3.
  6. AST/SGOT und ALT/SGPT < 2,5 x UNL
  7. Serum-Kreatinin ≤ 2,5 x ULN oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  8. Serumalbumin ≤ 3 g/dl
  9. Serumamylase und -lipase ≤ 1,5 x ULN
  10. Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN

  11. Die Patienten müssen vor der ersten Dosis der Studienmedikation die folgenden Laborwerte aufweisen (WNL = innerhalb normaler Grenzen im Labor der örtlichen Institution) oder mit Nahrungsergänzungsmitteln auf innerhalb normaler Grenzen korrigiert werden:

      1. Kalium (WNL)
      2. Magnesium (WNL)
      3. Phosphor (WNL)
      4. Kalzium (WNL)
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Dosierung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als nicht gebärfähig angesehen zu werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie und bis zu 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Ein Scan sollte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden. Die gleiche Art von Scan, d. h. MRT oder CT, muss während der gesamten Dauer der Protokollbehandlung zur Tumormessung verwendet werden.
• Die Patienten müssen einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten vom Abschluss der Strahlentherapie bis zum Studieneintritt haben.
• Die Patienten müssen bereit sein, an den pharmakokinetischen Studien teilzunehmen.
• Schriftliche, freiwillige Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen nach dem ersten Tag der Dosierung des Studienmedikaments zur Behandlung des Chordoms andere Prüfpräparate erhalten, es sei denn, die Krankheit schreitet schnell voran. Patienten, die zuvor mit Imatinib oder LBH589 behandelt wurden, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Die Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva oder Valproinsäure, ein Medikament gegen Anfälle mit HDAC-Inhibitionsaktivität, einnehmen.
• Der Patient ist < 5 Jahre frei von einer anderen primären Malignität, außer: wenn die andere primäre Malignität derzeit weder klinisch signifikant ist noch eine aktive Intervention erfordert, oder wenn die andere primäre Malignität ein Basalzell-Hautkrebs oder ein Zervixkarzinom in situ ist. Das Vorhandensein einer anderen bösartigen Erkrankung ist nicht erlaubt.
• Patient mit Herzproblemen Grad III/IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association. (d. h. kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn)

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  1. Unfähigkeit, das QT/QTc-Intervall im EKG zu überwachen
  2. Long-QT-Syndrom oder eine bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.
  3. Klinisch signifikante Ruhebrachykardie (<50 Schläge pro Minute)
  4. QTc > 450 ms im Ausgangs-EKG (unter Verwendung der QTcF-Formel). Wenn QTcF > 450 ms und Elektrolyte nicht im normalen Bereich liegen, sollten die Elektrolyte korrigiert und der Patient dann erneut auf QTc untersucht werden
  5. Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studienbeginn
  6. Andere klinisch signifikante unkontrollierte Herzerkrankungen (z. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Bluthochdruck)
  7. Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären oder atrialen Tachyarrhythmien
• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Der Patient hat eine schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung oder aktive unkontrollierte Infektion).
• Der Patient hat eine bekannte chronische Lebererkrankung (d. h. chronisch aktive Hepatitis und Zirrhose).
• Der Patient hat bekannte Hirnmetastasen
• Der Patient hat eine bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Der Patient erhielt innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C) vor Studieneintritt eine Chemotherapie, es sei denn, die Krankheit schreitet schnell voran.
• Patient, der gleichzeitig mit Warfarin behandelt wird.
• Der Patient hatte zuvor eine Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks erhalten
• Der Patient hatte eine größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt.
• Patient mit einer signifikanten Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder mit der Unfähigkeit, eine zuverlässige Einverständniserklärung zu erteilen.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Imatinib oder LBH589 zurückzuführen sind, die in der Studie verwendet wurden.