Membranøs nefropatiforsøg med rituximab (MENTOR)

I IMN tyder eksperimentelle data på, at B-celler er involveret i patogenesen af ​​sygdommen. Til dato består den bedst dokumenterede behandling for patienter med MN af den kombinerede brug af kortikosteroider og cyclophosphamid (CYC). Da CYC's virkningsmekanisme omfatter undertrykkelse af forskellige stadier af B-cellecyklussen, herunder B-celleaktivering, -proliferation og -differentiering og inhibering af immunoglobulin (IgG)-sekretion, giver det tillid til hypotesen om, at B-celleabnormiteter er involveret i patogenesen af MN. I betragtning af IgG-antistoffernes nøglerolle i MN er det rimeligt at postulere, at undertrykkelse af antistofproduktion ved at udtømme B-celler kan forbedre eller endda løse den glomerulære patologi og afspejles af en reduktion i proteinuri. Der kunne således gøres et argument for at anvende et middel, der er i stand til selektivt at udtømme B-celler og derfor standse produktionen af ​​immunglobuliner mod antigener, der potentielt er til stede i glomeruli. Denne tilgang kunne stoppe den initierende sekvens af patogene hændelser og resultere i opløsning af. P.I. mener, at anvendelsen af ​​selektiv B-celle-målretning med Rituximab (RTX) vil vise sig at være mindst ligeværdig, eller endda overlegen, både i produktionen af ​​kortsigtet og langsigtet kontrol af nefrotisk syndrom (NS) og være sikrere end nogen nuværende terapeutisk regime bruges til at behandle MN.

Baseret på dette rationale gennemførte efterforskerne et pilotforsøg med 15 nyligt biopsierede patienter (<3 år) med IMN og proteinuri >5g/24 timer på trods af ACEi/ARB-brug i >3 måneder og systolisk BP <130 millimeter kviksølv (mmHg). Gennemsnitlig baseline kreatinin var 1,4 mg/dl. Tretten mænd og 2 kvinder, medianalder 47 (interval 33-63), blev behandlet med RTX (1g) på dag 1 og 15. Efter seks måneder fik patienter, der forblev med proteinuri >3g/24, et andet identisk RTX-forløb. Baseline proteinuri på 13,0±5,7 g/24 timer (interval 8,4-23,5) faldet til 6,0±7,0 g/24 timer (interval 0,2-20) efter 12 måneder (gennemsnit ± SD). Hos de fjorten patienter, som gennemførte en 12 måneders opfølgning, opnåedes fuldstændig remission (proteinuri <0,3 g/24 timer) hos 2 patienter og delvis remission (<3 g/24 timer) hos 7 patienter. Hos 5 af disse 7 patienter var proteinuri <1,5 g/24 timer, og opfølgning efter 18 måneder viste, at 3 af disse 7 patienter på PR opnåede CR af proteinuri. Fem patienter reagerede ikke. Det gennemsnitlige fald i proteinuri fra baseline til 12 måneder var 6,2 ± 5,1 g (p=.002, parret t-test). Der var et begrænset antal mindre bivirkninger. Initial cluster of differentiation 20 (CD20)+ B-celledepletion blev set hos alle patienter. Efter 3 måneder begyndte CD20+ B-celler dog at komme sig med fem patienter >35 celler/µl (interval 35-152).(50) Disse data står i kontrast til tidligere arbejde af Ruggenenti et al. ved brug af RTX givet ugentligt (375 mg/m2) i 4 uger. Farmakokinetisk (PK) analyse viste, at RTX-niveauer i dette 2-dosis regime var 50 % lavere sammenlignet med ikke-proteinuriske patienter, hvilket potentielt kunne resultere i underbehandling.

Baseret på disse resultater gennemførte efterforskerne for nylig en undersøgelse, der postulerede, at hos patienter med MN ville 4 ugentlige doser af RTX resultere i mere effektiv B-celleudtømning, en højere remissionsrate og opretholdelse af den samme sikkerhedsprofil sammenlignet med patienter behandlet med RTX doseret ved 1g x 2.