Membranøs nefropatiforsøg med rituximab (MENTOR)
"Et randomiseret kontrolleret forsøg med rituximab versus cyclosporin til behandling af idiopatisk membrannefropati (IMN)"
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
I IMN tyder eksperimentelle data på, at B-celler er involveret i patogenesen af sygdommen. Til dato består den bedst dokumenterede behandling for patienter med MN af den kombinerede brug af kortikosteroider og cyclophosphamid (CYC). Da CYC's virkningsmekanisme omfatter undertrykkelse af forskellige stadier af B-cellecyklussen, herunder B-celleaktivering, -proliferation og -differentiering og inhibering af immunoglobulin (IgG)-sekretion, giver det tillid til hypotesen om, at B-celleabnormiteter er involveret i patogenesen af MN. I betragtning af IgG-antistoffernes nøglerolle i MN er det rimeligt at postulere, at undertrykkelse af antistofproduktion ved at udtømme B-celler kan forbedre eller endda løse den glomerulære patologi og afspejles af en reduktion i proteinuri. Der kunne således gøres et argument for at anvende et middel, der er i stand til selektivt at udtømme B-celler og derfor standse produktionen af immunglobuliner mod antigener, der potentielt er til stede i glomeruli. Denne tilgang kunne stoppe den initierende sekvens af patogene hændelser og resultere i opløsning af. P.I. mener, at anvendelsen af selektiv B-celle-målretning med Rituximab (RTX) vil vise sig at være mindst ligeværdig, eller endda overlegen, både i produktionen af kortsigtet og langsigtet kontrol af nefrotisk syndrom (NS) og være sikrere end nogen nuværende terapeutisk regime bruges til at behandle MN.
Baseret på dette rationale gennemførte efterforskerne et pilotforsøg med 15 nyligt biopsierede patienter (<3 år) med IMN og proteinuri >5g/24 timer på trods af ACEi/ARB-brug i >3 måneder og systolisk BP <130 millimeter kviksølv (mmHg). Gennemsnitlig baseline kreatinin var 1,4 mg/dl. Tretten mænd og 2 kvinder, medianalder 47 (interval 33-63), blev behandlet med RTX (1g) på dag 1 og 15. Efter seks måneder fik patienter, der forblev med proteinuri >3g/24, et andet identisk RTX-forløb. Baseline proteinuri på 13,0±5,7 g/24 timer (interval 8,4-23,5) faldet til 6,0±7,0 g/24 timer (interval 0,2-20) efter 12 måneder (gennemsnit ± SD). Hos de fjorten patienter, som gennemførte en 12 måneders opfølgning, opnåedes fuldstændig remission (proteinuri <0,3 g/24 timer) hos 2 patienter og delvis remission (<3 g/24 timer) hos 7 patienter. Hos 5 af disse 7 patienter var proteinuri <1,5 g/24 timer, og opfølgning efter 18 måneder viste, at 3 af disse 7 patienter på PR opnåede CR af proteinuri. Fem patienter reagerede ikke. Det gennemsnitlige fald i proteinuri fra baseline til 12 måneder var 6,2 ± 5,1 g (p=.002, parret t-test). Der var et begrænset antal mindre bivirkninger. Initial cluster of differentiation 20 (CD20)+ B-celledepletion blev set hos alle patienter. Efter 3 måneder begyndte CD20+ B-celler dog at komme sig med fem patienter >35 celler/µl (interval 35-152).(50) Disse data står i kontrast til tidligere arbejde af Ruggenenti et al. ved brug af RTX givet ugentligt (375 mg/m2) i 4 uger. Farmakokinetisk (PK) analyse viste, at RTX-niveauer i dette 2-dosis regime var 50 % lavere sammenlignet med ikke-proteinuriske patienter, hvilket potentielt kunne resultere i underbehandling.
Baseret på disse resultater gennemførte efterforskerne for nylig en undersøgelse, der postulerede, at hos patienter med MN ville 4 ugentlige doser af RTX resultere i mere effektiv B-celleudtømning, en højere remissionsrate og opretholdelse af den samme sikkerhedsprofil sammenlignet med patienter behandlet med RTX doseret ved 1g x 2.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Quebec, Canada, G1R 2J6
- Centre hospitalier universitaire de Quebec - Hotel-Dieu de Quebec
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Canada, V6Z1Y6
- St. Paul's Hospital, Providence Health Care
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G2C4
- Toronto General Hospital
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Forenede Stater, 35294
- University of Alabama at Birmingham
-
-
Arizona
-
Scottsdale, Arizona, Forenede Stater, 85054
- Mayo Clinic Scottsdale
-
Tucson, Arizona, Forenede Stater, 85724
- University of Arizona, Tucson
-
-
California
-
San Francisco, California, Forenede Stater, 94304
- Stanford University
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Forenede Stater, 32224
- Mayo Clinic Jacksonville
-
Miami, Florida, Forenede Stater, 33136
- University of Miami Hospital and Clinics
-
-
Kansas
-
Kansas City, Kansas, Forenede Stater, 66160
- University of Kansas Medical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48109
- University of Michigan
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forenede Stater, 55905
- Mayo Clinic Rochester
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Forenede Stater, 39216
- University of Mississippi Medical Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Forenede Stater, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
New York
-
New York, New York, Forenede Stater, 10032
- Columbia University Medical Center
-
New York, New York, Forenede Stater, 10016
- New York University
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44195
- Cleveland Clinic
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44109
- MetroHealth System (Case Western Reserve University)
-
Columbus, Ohio, Forenede Stater, 43210
- Ohio State University
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forenede Stater, 98195
- University of Washington Medical Center
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Forenede Stater, 53226
- Medical College of Wisconsin, Froedtert Hospital
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier
- Idiopatisk MN med diagnostisk biopsi
- Kvinde, skal være postmenopausal, kirurgisk steril eller praktisere en medicinsk godkendt præventionsmetode (ingen p-piller)
- Skal være fra prednison eller mycophenolatmofetil i >1 måned og alkyleringsmidler i >6 måneder.
- angiotensin-konverterende-enzymhæmmer (ACEi) og/eller angiotensin II-receptorblokkere (ARB) i >3 måneder før randomisering og tilstrækkeligt blodtryk (mål BP <130/80 millimeter kviksølv (mmHg) i >75 % af aflæsninger, men forsøgspersoner med BP <140/80 mmHg i >75 % af aflæsningerne vil være berettigede). Patienter med dokumenteret bevis på >3 måneders behandling med maksimal angiotensin II-blokade, på en 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-lyase (HMG-CoA) reduktasehæmmer og BP-kontrol (BP <140/80 mmHg i >75 % af aflæsningerne), som forbliver med proteinuri >5g/24 timer, kan gå ind og randomiseres til RTX/CSA uden behov for den indkørende/konservative fase af undersøgelsen.
- Proteinuri >5 g/24 timer ved to 24-timers urinopsamlinger indsamlet inden for 14 dage efter hinanden
- Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥40 ml/min/1,73m2 mens du tager ACEi/ARB-behandling ELLER kvantificeret endogen kreatininclearance >40 ml/min/1,73m2 baseret på en 24-timers urinopsamling.
Eksklusionskriterier
- Tilstedeværelse af aktiv infektion eller en sekundær årsag til MN (f.eks. hepatitis B, systemisk lupus erythematosus (SLE), medicin, maligniteter). Testning for HIV, Hepatitis B og C skulle have fundet sted <2 år før optagelse i undersøgelsen.
- Type 1 eller 2 diabetes mellitus: for at udelukke proteinuri sekundært til diabetisk nefropati. Patienter, som for nylig har haft steroidinduceret diabetes, men ingen tegn på nyrebiopsi udført inden for 6 måneder efter indtræden i undersøgelsen, er berettigede til optagelse.
- Graviditet eller amning af sikkerhedsmæssige årsager
- Anamnese med resistens over for CSA (eller andre calcineurinhæmmere, f.eks. tacrolimus), RTX eller alkyleringsmidler (f.eks. Cytoxan). Patienter, der tidligere har reageret på CSA/Calcineurinhæmmer (CNI), RTX eller alkylerende midler med enten fuldstændig remission (CR) eller partiel remission (PR), men recidiverede fra CSA/CNI efter 3 måneder eller recidiverede fra RTX eller alkyleringsmiddel efter 6 måneder er berettigede.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFÆLDIGT
- Interventionel model: SINGLE_GROUP
- Maskning: INGEN
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Rituximab behandlingsarm
Patienter randomiseret til RTX-armen vil modtage 1000 mg IV på dag 1 og 15.
Patienter, der opnår fuldstændig remission efter 6 måneder, vil ikke blive behandlet igen.
En anden kur med RTX 1000 mg IV vil blive administreret i undersøgelsesmåned 6 for personer, der ikke har opnået en fuldstændig remission, men som har opnået en minimum på >25 % reduktion i Time 0 proteinuri.
Dosering ved undersøgelsesmåned 6 vil være uafhængig af cluster of differentiation (CD) 19+ B-celleantal.
|
1000 mg, I.V. på dag 1 og 15 og vil blive tilbagetrukket ved måned 6 uafhængigt af cluster of differentiation (CD) 19+ B-celleantal
Andre navne:
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Cyclosporin behandlingsarm
Patienter randomiseret til Cyclosporine-armen vil blive startet med en dosis på CsA = 3,5 mg/kg/dag p.o. opdelt i 2 lige store doser givet med 12 timers mellemrum.
Det laveste mål for CsA-blodniveauer er 125 til 175 ng/ml.
Patienterne vil få deres doser justeret i henhold til deres blodniveauer af CSA som monitoreret hver anden uge, indtil det laveste mål er nået.
Hvis en fuldstændig remission opnås inden for 6 måneder, vil CSA blive nedtrappet og seponeret over en periode på tre måneder.
Hvis der efter 6 måneder ikke er sket en reduktion i proteinuri på mindst 25 % af baseline-værdierne, vil lægemidlet også blive seponeret.
Hvis der har været en >25 % reduktion i baseline proteinuri (men ikke fuldstændig remission), fortsættes CSA i yderligere 6 måneder.
|
Patienter randomiseret til Cyclosporin-armen vil blive startet med en dosis på (CsA = 3,5 mg/kg/dag p.o. fordelt på 2 doser i 12 måneder).
De laveste mål for CsA-blodniveauer, som bestemt i fuldblod ved High Performance Liquid Chromatography (HPLC), er 125 til 175 ng/ml.
En vedvarende og ellers uforklarlig stigning i serum-kreatinin >30 % ville medføre en ca. 25 % dosisreduktion af CSA, med sigte på en tilsvarende 25 % reduktion i CSA-dalniveauet.
Hvis kreatininet med denne dosisreduktion ikke vender tilbage til inden for 30 % af baseline-niveauerne inden for 3 uger, vil en anden dosisreduktion på ca. 25 % med tilsvarende reduktion i CSA-dalniveauet blive anvendt.
Hvis kreatininet ikke falder til baseline-værdierne med denne anden dosisreduktion, vil lægemidlet blive seponeret.
Ved udgangen af 12 måneder nedtrappes Cyclosporin med 1/3 af vedligeholdelsesdosis hver måned og seponeres derfor efter 3 måneder.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Eftergivelsesstatus
Tidsramme: 24 måneder efter randomisering
|
Antallet af forsøgspersoner, der skal nå sammensætningen af at opretholde fuldstændig remission eller delvis remission 24 måneder efter randomisering, vil være det primære endepunkt.
|
24 måneder efter randomisering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Eftergivelsesstatus
Tidsramme: 12 måneder efter randomisering
|
Antallet af forsøgspersoner, der opnår enten fuldstændig remission eller delvis remission 12 måneder efter randomisering.
|
12 måneder efter randomisering
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- von Groote TC, Williams G, Au EH, Chen Y, Mathew AT, Hodson EM, Tunnicliffe DJ. Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 15;11(11):CD004293. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4.
- Xie J, Liu L, Mladkova N, Li Y, Ren H, Wang W, Cui Z, Lin L, Hu X, Yu X, Xu J, Liu G, Caliskan Y, Sidore C, Balderes O, Rosen RJ, Bodria M, Zanoni F, Zhang JY, Krithivasan P, Mehl K, Marasa M, Khan A, Ozay F, Canetta PA, Bomback AS, Appel GB, Sanna-Cherchi S, Sampson MG, Mariani LH, Perkowska-Ptasinska A, Durlik M, Mucha K, Moszczuk B, Foroncewicz B, Paczek L, Habura I, Ars E, Ballarin J, Mani LY, Vogt B, Ozturk S, Yildiz A, Seyahi N, Arikan H, Koc M, Basturk T, Karahan G, Akgul SU, Sever MS, Zhang D, Santoro D, Bonomini M, Londrino F, Gesualdo L, Reiterova J, Tesar V, Izzi C, Savoldi S, Spotti D, Marcantoni C, Messa P, Galliani M, Roccatello D, Granata S, Zaza G, Lugani F, Ghiggeri G, Pisani I, Allegri L, Sprangers B, Park JH, Cho B, Kim YS, Kim DK, Suzuki H, Amoroso A, Cattran DC, Fervenza FC, Pani A, Hamilton P, Harris S, Gupta S, Cheshire C, Dufek S, Issler N, Pepper RJ, Connolly J, Powis S, Bockenhauer D, Stanescu HC, Ashman N, Loos RJF, Kenny EE, Wuttke M, Eckardt KU, Kottgen A, Hofstra JM, Coenen MJH, Kiemeney LA, Akilesh S, Kretzler M, Beck LH, Stengel B, Debiec H, Ronco P, Wetzels JFM, Zoledziewska M, Cucca F, Ionita-Laza I, Lee H, Hoxha E, Stahl RAK, Brenchley P, Scolari F, Zhao MH, Gharavi AG, Kleta R, Chen N, Kiryluk K. The genetic architecture of membranous nephropathy and its potential to improve non-invasive diagnosis. Nat Commun. 2020 Mar 30;11(1):1600. doi: 10.1038/s41467-020-15383-w.
- Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, Rovin BH, Lafayette RA, Aslam N, Jefferson JA, Gipson PE, Rizk DV, Sedor JR, Simon JF, McCarthy ET, Brenchley P, Sethi S, Avila-Casado C, Beanlands H, Lieske JC, Philibert D, Li T, Thomas LF, Green DF, Juncos LA, Beara-Lasic L, Blumenthal SS, Sussman AN, Erickson SB, Hladunewich M, Canetta PA, Hebert LA, Leung N, Radhakrishnan J, Reich HN, Parikh SV, Gipson DS, Lee DK, da Costa BR, Juni P, Cattran DC; MENTOR Investigators. Rituximab or Cyclosporine in the Treatment of Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jul 4;381(1):36-46. doi: 10.1056/NEJMoa1814427.
- Fervenza FC, Canetta PA, Barbour SJ, Lafayette RA, Rovin BH, Aslam N, Hladunewich MA, Irazabal MV, Sethi S, Gipson DS, Reich HN, Brenchley P, Kretzler M, Radhakrishnan J, Hebert LA, Gipson PE, Thomas LF, McCarthy ET, Appel GB, Jefferson JA, Eirin A, Lieske JC, Hogan MC, Greene EL, Dillon JJ, Leung N, Sedor JR, Rizk DV, Blumenthal SS, Lasic LB, Juncos LA, Green DF, Simon J, Sussman AN, Philibert D, Cattran DC; Mentor Consortium group. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Rituximab versus Cyclosporine in the Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy (MENTOR). Nephron. 2015;130(3):159-68. doi: 10.1159/000430849. Epub 2015 Jun 12.
Hjælpsomme links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (FAKTISKE)
Studieafslutning (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (SKØN)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (FAKTISKE)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Sygdomme i immunsystemet
- Autoimmune sygdomme
- Urologiske sygdomme
- Nefritis
- Glomerulonefritis
- Nyresygdomme
- Glomerulonephritis, Membranøs
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infektionsmidler
- Enzymhæmmere
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Dermatologiske midler
- Antifungale midler
- Calcineurin-hæmmere
- Rituximab
- Cyclosporin
- Cyclosporiner
Andre undersøgelses-id-numre
- 10-003372
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .