Essai sur la néphropathie membraneuse du rituximab (MENTOR)

Dans l'IMN, les données expérimentales suggèrent que les lymphocytes B sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie. À ce jour, la meilleure thérapie éprouvée pour les patients atteints de MN consiste en l'utilisation combinée de corticostéroïdes et de cyclophosphamide (CYC). Étant donné que le mécanisme d'action du CYC comprend la suppression de diverses étapes du cycle des cellules B, y compris l'activation, la prolifération, la différenciation et l'inhibition de la sécrétion d'immunoglobulines (IgG), cela donne du crédit à l'hypothèse selon laquelle les anomalies des cellules B sont impliquées dans la pathogenèse. de MN. Compte tenu du rôle clé des anticorps IgG dans la MN, il est raisonnable de postuler que la suppression de la production d'anticorps par déplétion des lymphocytes B peut améliorer voire résoudre la pathologie glomérulaire et se traduire par une réduction de la protéinurie. Ainsi, il pourrait être justifié d'utiliser un agent capable de dépléter sélectivement les cellules B, et donc de stopper la production d'immunoglobulines contre des antigènes potentiellement présents dans les glomérules. Cette approche pourrait arrêter la séquence d'initiation des événements pathogènes et entraîner la résolution de la maladie. Pi. estime que l'application du ciblage sélectif des cellules B avec le rituximab (RTX) s'avérera au moins égale, voire supérieure, à la fois dans la production d'un contrôle à court et à long terme du syndrome néphrotique (NS) et sera plus sûre que tout schéma thérapeutique actuel utilisé pour traiter la MN.

Sur la base de ce raisonnement, les chercheurs ont mené un essai pilote chez 15 patients nouvellement biopsiés (<3 ans) avec IMN et protéinurie > 5g/24h malgré l'utilisation d'ACEi/ARB pendant >3 mois et une TA systolique <130 millimètres de mercure (mmHg). La créatinine initiale moyenne était de 1,4 mg/dl. Treize hommes et 2 femmes, âge médian 47 ans (intervalle 33-63 ans), ont été traités avec RTX (1g) les jours 1 et 15. A six mois, les patients restés avec une protéinurie > 3g/24 ont reçu une deuxième cure identique de RTX. Protéinurie de base de 13,0±5,7g/24h (plage 8,4-23,5) diminué à 6,0 ± 7,0 g/24h (intervalle 0,2-20) à 12 mois (moyenne ± ET). Chez les quatorze patients ayant terminé un suivi de 12 mois, une rémission complète (protéinurie < 0,3 g/24 h) a été obtenue chez 2 patients et une rémission partielle (< 3 g/24 h) chez 7 patients. Chez 5 de ces 7 patients, la protéinurie était <1,5 g/24h et le suivi à 18 mois a montré que 3 de ces 7 patients sous RP ont obtenu une RC de protéinurie. Cinq patients n'ont pas répondu. La baisse moyenne de la protéinurie entre le départ et 12 mois était de 6,2 ± 5,1 g (p = 0,002, test t apparié). Il y avait un nombre limité d'effets secondaires mineurs. Le groupe initial de différenciation 20 (CD20)+ appauvrissement en lymphocytes B a été observé chez tous les patients. Cependant, à 3 mois, les lymphocytes B CD20+ commençaient à se rétablir avec cinq patients > 35 cellules/µl (gamme 35-152).(50) Ces données contrastent avec les travaux antérieurs de Ruggenenti et al. en utilisant du RTX administré chaque semaine (375 mg/m2) pendant 4 semaines. L'analyse pharmacocinétique (PK) a montré que les niveaux de RTX dans ce régime à 2 doses étaient inférieurs de 50 % à ceux des patients non protéinuriques, ce qui pourrait potentiellement entraîner un sous-traitement.

Sur la base de ces résultats, les investigateurs ont récemment mené une étude postulant que chez les patients atteints de MN, 4 doses hebdomadaires de RTX entraîneraient une déplétion plus efficace des lymphocytes B, un taux de rémission plus élevé et le maintien du même profil de sécurité par rapport aux patients traités avec RTX dosé à 1g x 2.