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MEmbranöse Nephropathie-Studie mit Rituximab (MENTOR)

8. April 2019 aktualisiert von: Fernando Fervenza, Mayo Clinic

"Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Rituximab versus Cyclosporin bei der Behandlung der idiopathischen membranösen Nephropathie (IMN)"

Das primäre Ergebnis dieser Studie ist die Feststellung, ob das B-Zell-Targeting mit Rituximab bei der Induktion einer langfristigen Remission der Proteinurie nicht unterlegen oder wirksamer als Cyclosporin ist.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Bei IMN deuten experimentelle Daten darauf hin, dass B-Zellen an der Pathogenese der Krankheit beteiligt sind. Die bisher am besten bewährte Therapie für Patienten mit MN besteht in der kombinierten Anwendung von Kortikosteroiden und Cyclophosphamid (CYC). Da der Wirkungsmechanismus von CYC die Unterdrückung verschiedener Stadien des B-Zellzyklus umfasst, einschließlich B-Zell-Aktivierung, -Proliferation und -Differenzierung und Hemmung der Immunglobulin (IgG)-Sekretion, verleiht dies der Hypothese Glaubwürdigkeit, dass Anomalien der B-Zellen an der Pathogenese beteiligt sind von MN. Angesichts der Schlüsselrolle von IgG-Antikörpern bei MN ist es vernünftig zu postulieren, dass die Unterdrückung der Antikörperproduktion durch Depletion von B-Zellen die glomeruläre Pathologie verbessern oder sogar auflösen und sich in einer Verringerung der Proteinurie widerspiegeln kann. Somit könnte ein Fall für die Verwendung eines Mittels angeführt werden, das in der Lage ist, B-Zellen selektiv zu depletieren und daher die Produktion von Immunglobulinen gegen möglicherweise in den Glomeruli vorhandene Antigene zu stoppen. Dieser Ansatz könnte die auslösende Sequenz von pathogenen Ereignissen stoppen und zu einer Auflösung der führen. Die P.I. ist der Ansicht, dass sich die Anwendung des selektiven B-Zell-Targeting mit Rituximab (RTX) sowohl bei der kurz- als auch langfristigen Kontrolle des nephrotischen Syndroms (NS) als mindestens gleichwertig oder sogar überlegen erweisen wird und sicherer ist als jedes derzeitige Therapieschema verwendet, um MN zu behandeln.

Auf der Grundlage dieser Begründung führten die Forscher eine Pilotstudie an 15 frisch biopsierten Patienten (< 3 Jahre) mit IMN und Proteinurie > 5 g/24 h trotz ACEi/ARB-Einnahme für > 3 Monate und einem systolischen Blutdruck < 130 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) durch. Der mittlere Kreatininwert zu Studienbeginn betrug 1,4 mg/dl. 13 Männer und 2 Frauen im Durchschnittsalter von 47 (Bereich 33–63) wurden an den Tagen 1 und 15 mit RTX (1 g) behandelt. Nach sechs Monaten erhielten Patienten, bei denen eine Proteinurie von > 3 g/24 verblieb, eine zweite identische Behandlung mit RTX. Baseline-Proteinurie von 13,0 ± 5,7 g/24 h (Bereich 8,4-23,5) sank auf 6,0 ± 7,0 g/24 h (Bereich 0,2–20) nach 12 Monaten (Mittelwert ± Standardabweichung). Bei den 14 Patienten, die eine Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten abschlossen, wurde bei 2 Patienten eine vollständige Remission (Proteinurie < 0,3 g/24 h) und bei 7 Patienten eine partielle Remission (< 3 g/24 h) erreicht. Bei 5 dieser 7 Patienten betrug die Proteinurie < 1,5 g/24 h und die Nachbeobachtung nach 18 Monaten zeigte, dass 3 dieser 7 Patienten unter PR eine CR der Proteinurie erreichten. Fünf Patienten reagierten nicht. Der mittlere Rückgang der Proteinurie vom Ausgangswert bis 12 Monate betrug 6,2 ± 5,1 g (p = 0,002, gepaarter t-Test). Es gab eine begrenzte Anzahl geringfügiger Nebenwirkungen. Bei allen Patienten wurde eine initiale Cluster-of-Differenzierung 20 (CD20)+ B-Zell-Depletion beobachtet. Nach 3 Monaten begannen sich die CD20+ B-Zellen jedoch zu erholen, bei fünf Patienten >35 Zellen/µl (Bereich 35-152).(50) Diese Daten stehen im Gegensatz zu früheren Arbeiten von Ruggenenti et al. unter Verwendung von wöchentlich gegebenem RTX (375 mg/m2) für 4 Wochen. Die pharmakokinetische (PK)-Analyse zeigte, dass die RTX-Spiegel bei diesem 2-Dosen-Regime im Vergleich zu Patienten ohne Proteinurie um 50 % niedriger waren, was möglicherweise zu einer Unterbehandlung führen könnte.

Basierend auf diesen Ergebnissen führten die Forscher kürzlich eine Studie durch, in der sie postulierten, dass bei Patienten mit MN 4 wöchentliche RTX-Dosen zu einer effektiveren B-Zell-Depletion, einer höheren Remissionsrate und der Beibehaltung des gleichen Sicherheitsprofils im Vergleich zu Patienten führen würden, die mit RTX behandelt wurden bei 1g x 2.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

130

Phase

  • Phase 2
  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
      • Quebec, Kanada, G1R 2J6
        • Centre hospitalier universitaire de Quebec - Hotel-Dieu de Quebec
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada, V6Z1Y6
        • St. Paul's Hospital, Providence Health Care
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G2C4
        • Toronto General Hospital
  • Vereinigte Staaten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • Arizona
      • Scottsdale, Arizona, Vereinigte Staaten, 85054
        • Mayo Clinic Scottsdale
      • Tucson, Arizona, Vereinigte Staaten, 85724
        • University of Arizona, Tucson
    • California
      • San Francisco, California, Vereinigte Staaten, 94304
        • Stanford University
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Vereinigte Staaten, 32224
        • Mayo Clinic Jacksonville
      • Miami, Florida, Vereinigte Staaten, 33136
        • University of Miami Hospital and Clinics
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Vereinigte Staaten, 66160
        • University of Kansas Medical Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Vereinigte Staaten, 48109
        • University of Michigan
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Vereinigte Staaten, 55905
        • Mayo Clinic Rochester
    • Mississippi
      • Jackson, Mississippi, Vereinigte Staaten, 39216
        • University of Mississippi Medical Center
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Washington University School of Medicine
    • New York
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Vereinigte Staaten, 10016
        • New York University
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44195
        • Cleveland Clinic
      • Cleveland, Ohio, Vereinigte Staaten, 44109
        • MetroHealth System (Case Western Reserve University)
      • Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
        • Ohio State University
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98195
        • University of Washington Medical Center
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53226
        • Medical College of Wisconsin, Froedtert Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien

  • Idiopathische MN mit diagnostischer Biopsie
  • Weiblich, muss postmenopausal, chirurgisch steril sein oder eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden (keine Antibabypille)
  • Muss für > 1 Monat auf Prednison oder Mycophenolatmofetil und für > 6 Monate auf Alkylanzien verzichten.
  • Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi) und/oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) für > 3 Monate vor der Randomisierung und angemessener Blutdruck (Ziel-BD < 130/80 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) bei > 75 % der Patienten Messwerte, aber Personen mit einem Blutdruck von < 140/80 mmHg in > 75 % der Messwerte sind geeignet). Patienten mit dokumentiertem Nachweis einer > 3-monatigen Behandlung mit maximaler Angiotensin-II-Blockade, mit einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Lyase (HMG-CoA)-Reduktase-Hemmer und BD-Kontrolle (BD < 140/80 mmHg in > 75 % der die Messwerte), die weiterhin eine Proteinurie von >5 g/24 h aufweisen, können an der RTX/CSA teilnehmen und randomisiert werden, ohne dass die Run-in-/konservative Phase der Studie erforderlich ist.
  • Proteinurie > 5 g/24 h bei zwei 24-Stunden-Urinsammlungen, die innerhalb von 14 Tagen gesammelt wurden
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥40 ml/min/1,73 m2 während der Einnahme einer ACEi/ARB-Therapie ODER einer quantifizierten endogenen Kreatinin-Clearance > 40 ml/min/1,73 m2 basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung.

Ausschlusskriterien

  • Vorhandensein einer aktiven Infektion oder einer sekundären Ursache von MN (z. Hepatitis B, systemischer Lupus erythematodes (SLE), Medikamente, bösartige Erkrankungen). Der Test auf HIV, Hepatitis B und C sollte <2 Jahre vor der Aufnahme in die Studie stattgefunden haben.
  • Diabetes mellitus Typ 1 oder 2: zum Ausschluss einer Proteinurie als Folge einer diabetischen Nephropathie. Patienten mit kürzlich aufgetretenem Steroid-induziertem Diabetes, aber ohne Hinweise auf eine Nierenbiopsie, die innerhalb von 6 Monaten nach Eintritt in die Studie durchgeführt wurde, sind für die Aufnahme geeignet.
  • Schwangerschaft oder Stillzeit aus Sicherheitsgründen
  • Vorgeschichte einer Resistenz gegen CSA (oder andere Calcineurin-Inhibitoren, z. Tacrolimus), RTX oder Alkylierungsmittel (z. B. Cytoxan). Patienten, die zuvor auf CSA/Calcineurin-Inhibitor (CNI), RTX oder alkylierende Wirkstoffe entweder mit vollständiger Remission (CR) oder partieller Remission (PR) angesprochen hatten, aber nach 3 Monaten ohne CSA/CNI oder nach 6 Monaten ohne RTX oder alkylierende Wirkstoffe rückfällig wurden förderfähig sind.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: ZUFÄLLIG
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
ACTIVE_COMPARATOR: Rituximab-Behandlungsarm
Patienten, die in den RTX-Arm randomisiert wurden, erhalten an den Tagen 1 und 15 1000 mg i.v. Patienten, die nach 6 Monaten eine vollständige Remission erreichen, werden nicht erneut behandelt. Ein zweiter Zyklus von RTX 1000 mg IV wird im Studienmonat 6 für Personen verabreicht, die keine vollständige Remission erreicht haben, aber eine mindestens > 25% ige Reduktion der Proteinurie zum Zeitpunkt 0 erreicht haben. Die Dosierung in Studienmonat 6 ist unabhängig von der Differenzierungscluster (CD) 19+ B-Zellzahl.
Arzneimittel: Rituximab
1000 mg, i.v. an den Tagen 1 und 15 und wird in Monat 6 unabhängig von der Anzahl der Differenzierungscluster (CD) 19+ B-Zellen wiederholt
Andere Namen:
  • Rituxan, MabThera
ACTIVE_COMPARATOR: Cyclosporin-Behandlungsarm
Patienten, die in den Cyclosporin-Arm randomisiert wurden, werden mit einer Dosis von CsA = 3,5 mg/kg/Tag p.o. aufgeteilt in 2 gleiche Dosen, die in 12-Stunden-Intervallen verabreicht werden. Ziel-Talspiegel von CsA im Blut sind 125 bis 175 ng/ml. Die Dosen der Patienten werden entsprechend ihren Blutspiegeln von CSA angepasst, die alle 2 Wochen überwacht werden, bis der angestrebte Talspiegel erreicht ist. Wenn innerhalb von 6 Monaten eine vollständige Remission erreicht wird, wird CSA ausgeschlichen und über einen Zeitraum von drei Monaten abgesetzt. Wenn nach 6 Monaten keine Verringerung der Proteinurie um mindestens 25 % der Ausgangswerte eingetreten ist, wird das Medikament ebenfalls abgesetzt. Wenn die Ausgangsproteinurie um > 25 % zurückgegangen ist (aber keine vollständige Remission), wird die CSA für weitere 6 Monate fortgesetzt.
Arzneimittel: Cyclosporin
Patienten, die randomisiert dem Cyclosporin-Arm zugeteilt wurden, erhalten zu Beginn eine Dosis von (CsA = 3,5 mg/kg/Tag p.o., aufgeteilt in 2 Dosen für 12 Monate). Ziel-Talspiegel von CsA im Blut, bestimmt in Vollblut durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC), betragen 125 bis 175 ng/ml. Ein anhaltender und anderweitig unerklärlicher Anstieg des Serumkreatinins > 30 % würde zu einer etwa 25 %igen Dosisreduktion von CSA führen, mit dem Ziel einer entsprechenden 25 %igen Reduktion des CSA-Talspiegels. Wenn das Kreatinin bei dieser Dosisreduktion nicht innerhalb von 3 Wochen auf 30 % der Ausgangswerte zurückkehrt, wird eine zweite Dosisreduktion um etwa 25 % mit einer ähnlichen Reduktion des CSA-Talspiegels vorgenommen. Wenn das Kreatinin bei dieser zweiten Dosisreduktion nicht auf die Ausgangswerte fällt, wird das Medikament abgesetzt. Am Ende der 12 Monate wird Cyclosporin monatlich um 1/3 der Erhaltungsdosis reduziert und somit nach 3 Monaten abgesetzt.
Andere Namen:
  • Sandimmun

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Remissionsstatus
Zeitfenster: 24 Monate nach Randomisierung
Der primäre Endpunkt ist die Anzahl der Probanden, die 24 Monate nach der Randomisierung die Kombination aus Aufrechterhaltung einer vollständigen Remission oder partiellen Remission erreichen.
24 Monate nach Randomisierung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Remissionsstatus
Zeitfenster: 12 Monate nach Randomisierung
Die Anzahl der Probanden, die 12 Monate nach der Randomisierung entweder eine vollständige Remission oder eine teilweise Remission erreichen.
12 Monate nach Randomisierung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Mayo Clinic

Mitarbeiter

University Health Network, Toronto
Sunnybrook Health Sciences Centre
University of British Columbia
Washington University School of Medicine
University of Alabama at Birmingham
Columbia University
University of Michigan
NYU Langone Health
The Cleveland Clinic
CHU de Quebec-Universite Laval
Medical College of Wisconsin
University of Washington
Stanford University
University of Toronto
Ohio State University
University of Kansas Medical Center
University of Arizona
Case Western Reserve University
University of Manchester
Florida International University
University of Mississippi Medical Center
Applied Health Research Centre
Fulk Family Foundation

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. November 2011

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

1. Oktober 2017

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

1. Oktober 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. August 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. August 2010

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

11. August 2010

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

30. April 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

8. April 2019

Zuletzt verifiziert

1. April 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 10-003372

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