PKC412 og 5-Azacytidin

Inklusionskriterier:

1. Patienter med MDS, kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), AML eller bifænotypisk eller bilineage leukæmi, som har svigtet tidligere behandling. Patienter med MDS eller CMML bør have svigtet tidligere behandling med et hypomethylerende middel og/eller med lenalidomid. Patienter med AML bør have svigtet enhver tidligere induktionsterapi eller have fået tilbagefald efter tidligere behandling, eller være tidligere ubehandlet og ude af stand til eller uvillige til at modtage konventionel kemoterapi (f.eks. patienters alder >/= 65 år). Patienter med MDS eller CMML, som modtog behandling med et hypomethylerende middel og udviklede sig til AML, er kvalificerede på tidspunktet for diagnosticering af AML uanset tidligere behandling for AML. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation vil blive brugt til AML. Patienter med MDS, CMML eller AML, som ikke har modtaget nogen tidligere behandling, er kvalificerede, hvis de ikke er kandidater, til at modtage eller afvise standardbehandling.
2. Patienter skal have bevis for FLT3-aktiverende mutationer.
3. Alder >/= 18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus
5. Tilstrækkelig lever (bilirubin
6. Patienter skal give skriftligt informeret samtykke.
7. Patienter skal have været ude af kemoterapi i 2 uger, før de går ind i denne undersøgelse, medmindre der er tegn på hurtigt fremadskridende sygdom, og skal være kommet sig over de toksiske virkninger af den terapi til mindst grad 1. Brug af hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før start af studieterapi og i de første fire uger i terapi.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge prævention. Kvinder, der anses for ikke at være i den fødedygtige alder, omfatter nogen af ​​følgende: ingen menstruation i mindst 5 år eller menstruation inden for 5 år, men amenoré i mindst 2 måneder og værdier for luteiniserende hormon (LH) og follikulært stimulerende hormon (FSH) inden for normalområdet (ifølge til definition af postmenopausal til laboratoriebrug) eller bilateral ooforektomi eller strålekastration og amenoré i mindst 3 måneder. Kvinder i den fødedygtige alder: Der anbefales 2 effektive præventionsmetoder under undersøgelsen. Tilstrækkelige former for prævention er dobbeltbarrieremetoder (kondomer med sæddræbende gelé eller skum og mellemgulv med sæddræbende gelé eller skum), orale, depo provera eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger og tubal ligering.
9. **fortsat ovenfra: Mandlige patienter med kvindelige partnere, der er i den fødedygtige alder: Det anbefales, at mænd og partnere bruger mindst 2 effektive præventionsmetoder, som beskrevet ovenfor, under undersøgelsen.
10. Seksuelt aktive mænd bør bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter ophør med midostaurin-medicin. De bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.
11. Negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 2 uger.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for PKC412, mannitol eller 5-azacytidin eller nogen af ​​deres komponenter.
2. Patienter, der har modtaget nogen form for behandling af midostaurin før studiestart.
3. Patienter med kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​PKC412 signifikant.
4. Patienter, der udviste primær resistens over for en hvilken som helst FLT3-hæmmer, eller som fik tilbagefald under behandling med en FLT3-hæmmer.
5. Patienter med enhver anden kendt sygdom (undtagen carcinoma in situ) samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f. ukontrolleret diabetes med fastende glukose > 200 mg/dl trods optimal behandling, kardiovaskulær sygdom inklusive kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klasse III eller IV), myokardieinfarkt inden for 6 måneder og dårligt kontrolleret hypertension med systolisk > 160 mmHg og diastolisk > 100 mmHg, kronisk nyre sygdom eller aktiv ukontrolleret systemisk infektion), som kunne kompromittere deltagelse i undersøgelsen.
6. Patienter med en kendt bekræftet diagnose af HIV-infektion eller aktiv viral hepatitis. HIV-patienter, der ikke er i specifik antiretroviral behandling, er berettiget til deltagelse.
7. Patienter, der har haft nogen større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1.
8. Patienter, der ikke vil eller er i stand til at overholde protokollen.
9. Patienter med kendt fremskreden malign sygdom i centralnervesystemet.
10. Nedsat hjertefunktion, herunder en eller flere af følgende: Screenings-EKG med et korrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek; Patienter med medfødt langt QT-syndrom; Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi; Enhver historie med ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes; Bradykardi defineret som hjertefrekvens (HR) < 50 bpm; Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (bifascikulær blok); Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet; kongestiv hjertesvigt (CHF) NY Heart Association klasse III eller IV; Patienter med en ejektionsfraktion < 50 % vurderet ved multigated radionuklid angiografi (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) scanning inden for 14 dage efter dag 1.