Pevonedistat med azacitidin versus azacitidin alene til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en etableret og bekræftet diagnose af AML i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier, undtagen akut promyelocytisk leukæmi (APL).

• Patienter skal have recidiverende eller refraktær AML, defineret som:

  • Tilbagefaldende: >= 5 % knoglemarvsblaster ved morfologi, gensyn af minimal residual sygdom (MRD) (> 0,1 %) ved flowcytometri, tilbagevenden af ​​perifere blodblaster eller udvikling af ekstramedullær leukæmi efter en eller flere tidligere behandlingslinjer. Konsolideringsregimer, inklusive autolog og allogen HCT, tæller ikke som en separat forudgående behandlingslinje, (f.eks. 7+3 efterfulgt af cytarabinkonsolidering efterfulgt af allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) vil blive betragtet som en tidligere behandlingslinje). Bemærk, at der ikke er nogen begrænsning på det tidligere antal tilbagefald, og forudgående behandling af recidiverende sygdom er tilladt.
  • Refraktær: intet komplet respons (CR) eller komplet respons med ufuldstændig knoglemarvsgendannelse (CRi) efter to forløb med induktionsterapi (f.eks. terapi med det formål at fremkalde remission). Patienter på 75 år eller ældre, eller patienter i enhver alder med komorbiditeter, der forhindrer brugen af ​​yderligere intensiv kemoterapi, vil være berettigede, hvis de ikke oplevede CR eller CRi efter et forløb med induktionsterapi.
• Patienterne skal have Karnofsky >= 60 %.
• Patienter skal have et antal hvide blodlegemer (WBC) =< 25 x 10^9 celler/L. Hydroxyurea og leukaferese er tilladt for at opfylde dette kriterium.
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen hos patienter med Gilberts syndrom eller post-transfusionshæmolyse. Patienter med Gilberts syndrom eller post-transfusion hæmolyse kan meldes, hvis direkte bilirubin =< 1,5 x ULN af det direkte bilirubin.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel ULN (medmindre det skyldes leverinfiltration med leukæmi).
• Kreatininclearance >= 30 ml/min (hvis serumkreatinin ikke =< institutionel ULN).
• Hæmoglobin > 8 g/dL. Patienter kan få transfusion for at opnå denne værdi.
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede patienter vil være kvalificerede til dette forsøg, hvis de er på effektive antiretrovirale regimer, der anvender ikke-CYP-interagerende midler, de har en uopdagelig viral belastning, de har et CD4-tal > 350 celler/mm^3, og de har ingen historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistiske infektioner. Hvis der er tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal HBV viral belastning være upåviselig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Hvis der er en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal patienten være blevet behandlet og have en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Patienter skal være villige til at indsende blodprøver til den integrerede biomarkør.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (dvs. som ikke er postmenopausale i mindst 1 år før screening eller ikke er kirurgisk sterile) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første administration af studielægemidlet og skal acceptere at praktisere en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode, på samme tid, fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og patientens sædvanlige livsstil. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede, skal acceptere at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden til og med 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller acceptere at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil. patienten. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Patienter kan have haft tidligere allogen HCT mindst 3 måneder før randomisering, men bør ikke have tegn på aktiv graft versus host-sygdom eller kræve systemisk immunsuppression.
• Patienter skal kunne forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC) vil være berettiget, hvis de har en juridisk værge eller et nært familiemedlem til rådighed for at hjælpe dem.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter må ikke have været i tidligere behandling med MLN4924 (pevonedistat), azacitidin eller decitabin.
• Patienter, for hvem azacitidin alene efter den behandlende læges opfattelse ikke er en passende behandling, vil blive udelukket.
• Patienter må ikke have dokumenteret aktivt centralnervesystem (CNS) involvering af leukæmi. Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.
• Patienter må ikke have modtaget andre undersøgelses- eller kommercielle midler eller terapier administreret med den hensigt at behandle deres leukæmi inden for 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter første modtagelse af undersøgelseslægemidlet, med undtagelse af hydroxyurinstof, der bruges til at kontrollere WBC'er .
• Alle ikke-hæmatologiske bivirkninger (AE'er) af tidligere kemoterapi, kirurgi eller strålebehandling, undtagen alopeci, skal være løst til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad =< 2 før påbegyndelse af behandlingen.

• Patienter må ikke have en historie med andre maligne sygdomme, undtagen:

  • Enhver malignitet, der blev behandlet med kurativ hensigt, har ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 1 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og anses for at have lav risiko for tilbagefald af den behandlende læge;
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom;
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom;
  • Lavrisiko prostatacancer efter kurativ kirurgi.
• Patienter må ikke have en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MLN4924 (pevonedistat), azacitidin eller mannitol.
• Klinisk signifikante metaboliske enzyminducere er ikke tilladt under denne undersøgelse eller inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Patienter må ikke have alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, som efter investigators mening kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen.
• Gravide kvinder er ikke kvalificerede, fordi MLN4924 (pevonedistat) som en Nedd8-aktiverende enzym (NAE)-hæmmer har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MLN4924 (pevonedistat), skal amning afbrydes, hvis moderen behandles med MLN4924 (pevonedistat). Disse potentielle risici kan også gælde for azacitidin.
• Patienter må ikke have gennemgået en større operation inden for 14 dage før den første dosis af et forsøgslægemiddel eller være planlagt til operation i løbet af undersøgelsesperioden.
• Patienter må ikke have ukontrolleret koagulopati eller en blødningsforstyrrelse, medmindre det direkte kan tilskrives deres AML (f.eks. dissemineret intravaskulær koagulation).
• Patienter må ikke have kendt levercirrhose eller alvorligt eksisterende leverinsufficiens.

• Patienter må ikke have kendt kardiopulmonal sygdom defineret som:

  • Ustabil angina;
  • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV;
  • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dosis. Patienter, der havde iskæmisk hjertesygdom såsom akut koronarsyndrom (ACS), MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer eller dem med en tidligere ikke-ST-forhøjet MI på grund af uoverensstemmelse mellem efterspørgsel og udbud ( NSTEM type II) kan tilmeldes;
  • Symptomatisk kardiomyopati;

  • Klinisk signifikant arytmi:

    • Anamnese med polymorf ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes,
    • Permanent atrieflimren, defineret som kontinuerlig atrieflimren, der varer i >= 6 måneder;
    • Vedvarende atrieflimren, defineret som vedvarende atrieflimren, der varer > 7 dage og/eller kræver kardioversion i de 4 uger før screening;
    • Grad 3 atrieflimren, defineret som symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk, eller kontrolleret med en enhed (f.eks. pacemaker) eller ved ablation;
    • Patienter med paroxysmal atrieflimren eller < grad 3 atrieflimren i en periode på mindst 6 måneder har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at deres hjertefrekvens kontrolleres på et stabilt regime;
  • Moderat eller svær pulmonal hypertension.
• Patienter må ikke have ukontrolleret højt blodtryk, som ikke kan kontrolleres med standardbehandlinger.
• Patienter må ikke have nogen livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft.
• Patienter må ikke have en aktiv, ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom (f. svær lungebetændelse, meningitis eller septikæmi). Patienter med en ukontrolleret infektion må ikke indskrives, før de har modtaget behandling, og infektionen er under kontrol.
• Patienter må ikke have forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc)-interval >= 480 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Patienter må ikke have venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 40 % som vurderet ved et transthorax ekkokardiogram eller radionuklid angiografi inden for en måned før studiestart.
• Patienter må ikke have kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungefibrose.
• Kvindelige patienter, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af denne undersøgelse eller inden for 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidler, er ikke berettigede.
• Mandlige patienter, der har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller inden for 4 måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelsesmedicin, er ikke berettigede.