PKC412 és 5-Azacitidin

Bevételi kritériumok:

1. MDS-ben, krónikus myelomonocytás leukémiában (CMML), AML-ben vagy bifenotípusos vagy bilineage leukémiában szenvedő betegek, akiknél a korábbi kezelés sikertelen volt. Az MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegeknél a hipometilező szerrel és/vagy lenalidomiddal végzett előzetes kezelés sikertelennek kellett lennie. Az AML-ben szenvedő betegeknek minden korábbi indukciós terápiában sikertelennek kell lenniük, vagy a korábbi kezelést követően kiújultak, vagy korábban nem kezelték őket, és nem voltak képesek vagy nem akarnak hagyományos kemoterápiát kapni (például a betegek életkora >/=65 év). Azok az MDS-ben vagy CMML-ben szenvedő betegek, akik hipometiláló szerrel kezeltek, és AML-be fejlődtek, az AML diagnosztizálásának időpontjában jogosultak, függetlenül az AML korábbi kezelésétől. Az AML esetében az Egészségügyi Világszervezet (WHO) besorolását fogják használni. Azok az MDS-ben, CMML-ben vagy AML-ben szenvedő betegek, akik korábban nem részesültek terápiában, jogosultak, ha nem jelöltek a standard terápia igénybevételére vagy elutasítására.
2. A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük az FLT3 aktiváló mutációira.
3. Életkor >/= 18 év
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményének állapota
5. Megfelelő máj (bilirubin
6. A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.
7. A betegeknek 2 hétig a kemoterápián kívül kell lenniük a vizsgálatba való belépés előtt, kivéve, ha gyorsan progresszív betegségre utaló jelek vannak, és legalább 1-es fokozatra kell felépülniük a terápia toxikus hatásaiból. Hidroxi-karbamid alkalmazása gyorsan proliferatív betegségben szenvedő betegeknél a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a terápia első négy hetében megengedett.
8. A fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A nem fogamzóképes nők közé tartoznak a következők: legalább 5 éven belül nincs menstruáció vagy 5 éven belül, de amenorrhoeás legalább 2 hónapig, és a luteinizáló hormon (LH) és a follikuláris stimuláló hormon (FSH) értéke a normál tartományon belül van (a szerint a posztmenopauzás meghatározásához laboratóriumi használatra) vagy kétoldali ophorectomia vagy sugárkasztrálás és amenorrhoeás legalább 3 hónapig. Fogamzóképes korú nők: A vizsgálat során 2 hatékony fogamzásgátló módszert javasolunk. A fogamzásgátlás megfelelő formái a kettős védőmódszerek (az óvszer spermicid zselével vagy habbal és a membrán spermicid zselével vagy habbal), az orális, depo provera vagy injekciós fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök és a petevezeték elkötése.
9. **Folytatás fentről: Fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegek: Férfinak és partnernek ajánlott legalább 2 hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni, a fent leírtak szerint a vizsgálat során.
10. A szexuálisan aktív férfiaknak óvszert kell használniuk a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a midostaurin gyógyszeres kezelés abbahagyása után 3 hónapig. Ebben az időszakban nem szabad gyermeket vállalniuk. Az óvszert vasectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.
11. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt 2 héten belül.

Kizárási kritériumok:

1. A PKC412-vel, mannittal vagy 5-azacitidinnel vagy bármely összetevőjükkel szemben ismert allergiás vagy túlérzékeny betegek.
2. Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt bármilyen midostaurin kezelésben részesültek.
3. Olyan betegek, akiknél a gyomor-bélrendszer (GI) funkciója ismert, vagy olyan GI-betegségben szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a PKC412 felszívódását.
4. Olyan betegek, akik elsődleges rezisztenciát mutattak bármely FLT3-gátlóval szemben, vagy akiknél kiújultak az FLT3-gátlóval végzett kezelés során.
5. Bármilyen más ismert betegségben (az in situ carcinoma kivételével) szenvedő betegek egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapotban (pl. kontrollálatlan cukorbetegség éhomi glükózszinttel > 200 mg/dl az optimális kezelés ellenére, szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a pangásos szívelégtelenséget (NYHA III. vagy IV. osztály), 6 hónapon belüli szívinfarktus és rosszul kontrollált magas vérnyomás szisztolés > 160 Hgmm és diasztolés > 100 Hgmm, krónikus vese betegség vagy aktív, kontrollálatlan szisztémás fertőzés), amely veszélyeztetheti a vizsgálatban való részvételt.
6. Olyan betegek, akiknél HIV-fertőzés vagy aktív vírusos hepatitis ismert, megerősített diagnózisa van. A specifikus antiretrovirális terápiában nem részesülő HIV-betegek jogosultak a részvételre.
7. Azok a betegek, akiknél az 1. napot követő 14 napon belül jelentősebb műtéten estek át.
8. Azok a betegek, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a protokollnak.
9. A központi idegrendszer előrehaladott rosszindulatú betegségében szenvedő betegek.
10. Károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét: EKG-szűrés korrigált QT-intervallumtal (QTc) > 470 msec; Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek; Tartós kamrai tachycardia anamnézisében vagy jelenléte; Bármilyen kamrafibrilláció vagy torsades de pointes anamnézisében; Bradycardia: szívfrekvencia (HR) < 50 bpm; Jobb köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk); Szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt; pangásos szívelégtelenség (CHF) NY Heart Association III vagy IV osztály; Azok a betegek, akiknek az ejekciós frakciója < 50% többkapuális radionuklid angiográfiával (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) vizsgálva az 1. napot követő 14 napon belül.