PKC412 a 5-azacytidin

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s MDS, chronickou myelomonocytární leukémií (CMML), AML nebo bifenotypickou či bilineární leukémií, u kterých předchozí léčba selhala. U pacientů s MDS nebo CMML by měla selhat předchozí léčba hypomethylačním činidlem a/nebo lenalidomidem. U pacientů s AML by měla selhat jakákoli předchozí indukční terapie nebo u nich došlo k relapsu po předchozí terapii, nebo by měli být dříve neléčení a neschopní nebo ochotni podstoupit konvenční chemoterapii (např. pacienti ve věku >/= 65 let). Pacienti s MDS nebo CMML, kteří podstoupili léčbu hypometylačním činidlem a progredovali do AML, jsou způsobilí v době diagnózy AML bez ohledu na jakoukoli předchozí léčbu AML. Pro AML bude použita klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Pacienti s MDS, CMML nebo AML, kteří nepodstoupili žádnou předchozí terapii, jsou způsobilí, pokud nejsou kandidáty na přijetí nebo odmítnutí standardní terapie.
2. Pacienti musí mít důkazy o aktivaci mutace FLT3.
3. Věk >/= 18 let
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Adekvátní množství jater (bilirubin
6. Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas.
7. Pacienti musí být bez chemoterapie 2 týdny před vstupem do této studie, pokud neexistuje důkaz o rychle progresivním onemocnění, a musí se zotavit z toxických účinků této terapie alespoň na stupeň 1. Použití hydroxymočoviny u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a po dobu prvních čtyř týdnů terapie.
8. Ženy ve fertilním věku musí používat antikoncepci. Ženy považované za ženy, které nemohou otěhotnět, zahrnují některý z následujících stavů: žádná menstruace po dobu nejméně 5 let nebo menstruace během 5 let, ale amenorea po dobu nejméně 2 měsíců a hodnoty luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v normálním rozmezí (podle na definici postmenopauzy pro laboratorní použití) nebo bilaterální ooforektomie nebo radiační kastrace a amenorea po dobu alespoň 3 měsíců. Ženy ve fertilním věku: Doporučení jsou 2 účinné antikoncepční metody během studie. Adekvátní formou antikoncepce jsou dvoubariérové ​​metody (kondomy se spermicidním želé nebo pěnou a bránice se spermicidním želé nebo pěnou), orální, depo provera nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska a podvázání vejcovodů.
9. **pokračování shora: Pacienti mužského pohlaví s partnerkami, které jsou v plodném věku: Doporučuje se, aby muž a partner používali během studie alespoň 2 účinné antikoncepční metody, jak je popsáno výše.
10. Sexuálně aktivní muži by měli používat kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby midostaurinem. V tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání drogy semennou tekutinou.
11. Negativní těhotenský test z moči nebo séra do 2 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na PKC412, mannitol nebo 5-azacytidin nebo na kteroukoli jejich složku.
2. Pacienti, kteří před vstupem do studie podstoupili jakoukoli léčbu midostaurinem.
3. Pacienti se známou poruchou funkce gastrointestinálního traktu (GI) nebo onemocněním gastrointestinálního traktu, které může významně změnit absorpci PKC412.
4. Pacienti, kteří prokázali primární rezistenci k jakémukoli inhibitoru FLT3 nebo u kterých došlo k relapsu během léčby inhibitorem FLT3.
5. Pacienti s jakýmkoli jiným známým onemocněním (kromě karcinomu in situ) souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem (např. nekontrolovaný diabetes s glukózou nalačno > 200 mg/dl i přes optimální léčbu, kardiovaskulární onemocnění včetně městnavého srdečního selhání (NYHA třída III nebo IV), infarkt myokardu do 6 měsíců a špatně kontrolovaná hypertenze se systolickým > 160 mmHg a diastolickým > 100 mmHg, chronická renální onemocnění nebo aktivní nekontrolovaná systémová infekce), což by mohlo ohrozit účast ve studii.
6. Pacienti se známou potvrzenou diagnózou HIV infekce nebo aktivní virové hepatitidy. Pacienti s HIV, kteří nejsou léčeni specifickou antiretrovirovou léčbou, jsou způsobilí k účasti.
7. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1.
8. Pacienti neochotní nebo neschopní dodržovat protokol.
9. Pacienti se známým pokročilým maligním onemocněním centrálního nervového systému.
10. Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících: Screeningové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) > 470 msec; Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT; Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachykardie; Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes; Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence (HR) < 50 tepů/min; Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok); Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris < 6 měsíců před zahájením studie; městnavé srdeční selhání (CHF) NY Heart Association třídy III nebo IV; Pacienti s ejekční frakcí < 50 % hodnocenou pomocí multigované radionuklidové angiografie (MUGA) nebo echokardiogramu (ECHO) během 14 dnů ode dne 1.