PKC412 e 5-azacitidina

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con MDS, leucemia mielomonocitica cronica (CMML), AML o leucemia bifenotipica o bilineare che hanno fallito la terapia precedente. I pazienti con MDS o CMML devono aver fallito una precedente terapia con un agente ipometilante e/o con lenalidomide. I pazienti con leucemia mieloide acuta devono aver fallito qualsiasi precedente terapia di induzione o avere avuto una ricaduta dopo una terapia precedente, o essere stati precedentemente non trattati e non essere in grado o non voler ricevere la chemioterapia convenzionale (ad es. Pazienti di età >/=65 anni). I pazienti con MDS o CMML che hanno ricevuto una terapia con un agente ipometilante e progrediscono verso l'AML sono idonei al momento della diagnosi di AML indipendentemente da qualsiasi precedente terapia per l'AML. Per l'AML verrà utilizzata la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS). I pazienti con MDS, CMML o AML che non hanno ricevuto alcuna terapia precedente sono idonei se non sono candidati a ricevere o rifiutano la terapia standard.
2. I pazienti devono avere evidenza di mutazioni attivanti FLT3.
3. Età >/= 18 anni
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. Fegato adeguato (bilirubina
6. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.
7. I pazienti devono essere stati sospesi dalla chemioterapia per 2 settimane prima di entrare in questo studio, a meno che non vi sia evidenza di malattia rapidamente progressiva, e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia almeno al grado 1. Uso di idrossiurea per pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e per le prime quattro settimane di terapia.
8. Le donne in età fertile devono praticare la contraccezione. Le donne considerate non potenzialmente fertili includono una delle seguenti condizioni: assenza di mestruazioni da almeno 5 anni o mestruazioni entro 5 anni ma amenorrea da almeno 2 mesi e valori dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolare stimolante (FSH) entro il range di normalità (secondo alla definizione di postmenopausale per il laboratorio utilizzato) o ovariectomia bilaterale o castrazione radioattiva e amenorrea da almeno 3 mesi. Donne in età fertile: la raccomandazione è per 2 metodi contraccettivi efficaci durante lo studio. Forme adeguate di contraccezione sono i metodi a doppia barriera (preservativi con gelatina o schiuma spermicida e diaframma con gelatina o schiuma spermicida), contraccettivi orali, depo provera o iniettabili, dispositivi intrauterini e legatura delle tube.
9. **continua da sopra: Pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile: la raccomandazione è che il maschio e il partner utilizzino almeno 2 metodi contraccettivi efficaci, come descritto sopra, durante lo studio.
10. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con midostaurina. Non dovrebbero generare un figlio in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.
11. Test di gravidanza su siero o urina negativo entro 2 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a PKC412, mannitolo o 5-azacitidina o uno qualsiasi dei loro componenti.
2. Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento con midostaurina prima dell'ingresso nello studio.
3. Pazienti con compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di PKC412.
4. Pazienti che hanno dimostrato resistenza primaria a qualsiasi inibitore FLT3 o che hanno avuto una ricaduta durante la terapia con un inibitore FLT3.
5. Pazienti con qualsiasi altra malattia nota (ad eccezione del carcinoma in situ) concomitante condizione medica grave e/o incontrollata (ad es. diabete non controllato con glicemia a digiuno > 200 mg/dl nonostante una gestione ottimale, malattie cardiovascolari inclusa insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA III o IV), infarto miocardico entro 6 mesi e ipertensione scarsamente controllata con sistolica > 160 mmHg e diastolica > 100 mmHg, renale cronica malattia o infezione sistemica attiva non controllata) che potrebbe compromettere la partecipazione allo studio.
6. Pazienti con una diagnosi confermata nota di infezione da HIV o epatite virale attiva. Possono partecipare i pazienti affetti da HIV non in terapia antiretrovirale specifica.
7. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1.
8. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo.
9. Pazienti con malattia maligna avanzata nota del sistema nervoso centrale.
10. Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti: ECG di screening con un intervallo QT corretto (QTc) > 470 msec; Pazienti con sindrome congenita del QT lungo; Storia o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta; Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsioni di punta; Bradicardia definita come frequenza cardiaca (FC) < 50 bpm; blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare); Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile <6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio; insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NY Heart Association classe III o IV; Pazienti con una frazione di eiezione <50% valutata mediante angiografia radionuclide multigated (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) entro 14 giorni dal giorno 1.