PKC412 y 5-azacitidina

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con MDS, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), AML o leucemia bifenotípica o bilinaje que han fallado en la terapia previa. Los pacientes con MDS o CMML deberían haber fracasado en la terapia previa con un agente hipometilante y/o con lenalidomida. Los pacientes con AML deben haber fracasado en cualquier terapia de inducción anterior o haber recaído después de la terapia anterior, o no haber recibido tratamiento anteriormente y no pueden o no quieren recibir quimioterapia convencional (p. ej., pacientes de edad ≥ 65 años). Los pacientes con MDS o CMML que recibieron terapia con un agente hipometilante y progresaron a AML son elegibles en el momento del diagnóstico de AML, independientemente de cualquier terapia previa para AML. Se utilizará la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la LMA. Los pacientes con MDS, CMML o AML que no hayan recibido terapia previa son elegibles, si no candidatos, para recibir o rechazar la terapia estándar.
2. Los pacientes deben tener evidencia de mutaciones activadoras de FLT3.
3. Edad >/= 18 años
4. Estado de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG)
5. Hígado adecuado (bilirrubina
6. Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.
7. Los pacientes deben haber estado sin quimioterapia durante 2 semanas antes de ingresar a este estudio, a menos que haya evidencia de enfermedad rápidamente progresiva, y deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de esa terapia al menos hasta el grado 1. Uso de hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa está permitido antes del inicio de la terapia de estudio y durante las primeras cuatro semanas de terapia.
8. Las mujeres en edad fértil deben practicar métodos anticonceptivos. Las mujeres que no se consideran en edad fértil incluyen cualquiera de las siguientes: ausencia de menstruación durante al menos 5 años o menstruación dentro de 5 años pero amenorrea durante al menos 2 meses y valores de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) dentro del rango normal (según a la definición de posmenopáusica para uso de laboratorio) u ovariectomía bilateral o castración por radiación y amenorreica durante al menos 3 meses. Mujeres en edad fértil: la recomendación es para 2 métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio. Las formas adecuadas de anticoncepción son los métodos de doble barrera (condones con jalea o espuma espermicida y diafragma con jalea o espuma espermicida), anticonceptivos orales, depo provera o inyectables, dispositivos intrauterinos y ligadura de trompas.
9. **continuación de arriba: Pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil: la recomendación es que el hombre y la pareja utilicen al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos, como se describe anteriormente, durante el estudio.
10. Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el medicamento con midostaurina. No deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.
11. Prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 2 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a PKC412, manitol o 5-azacitidina, o cualquiera de sus componentes.
2. Pacientes que hayan recibido algún tratamiento con midostaurina antes del ingreso al estudio.
3. Pacientes con deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de PKC412.
4. Pacientes que demostraron resistencia primaria a cualquier inhibidor de FLT3 o que recayeron durante la terapia con un inhibidor de FLT3.
5. Pacientes con cualquier otra enfermedad conocida (excepto carcinoma in situ) concurrente grave y/o condición médica no controlada (p. diabetes no controlada con glucosa en ayunas > 200 mg/dl a pesar del manejo óptimo, enfermedad cardiovascular que incluye insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la NYHA), infarto de miocardio dentro de los 6 meses e hipertensión mal controlada con presión sistólica > 160 mmHg y diastólica > 100 mmHg, enfermedad renal crónica enfermedad o infección sistémica activa no controlada) que podría comprometer la participación en el estudio.
6. Pacientes con un diagnóstico confirmado conocido de infección por VIH o hepatitis viral activa. Los pacientes con VIH que no reciben terapia antirretroviral específica son elegibles para participar.
7. Pacientes que hayan tenido algún procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del Día 1.
8. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo.
9. Pacientes con enfermedad maligna avanzada conocida del sistema nervioso central.
10. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: ECG de detección con un intervalo QT corregido (QTc) > 470 mseg; Pacientes con síndrome de QT largo congénito; Antecedentes o presencia de taquicardia ventricular sostenida; Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes; Bradicardia definida como frecuencia cardíaca (FC) < 50 lpm; Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular); Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio; insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) clase III o IV de la NY Heart Association; Pacientes con una fracción de eyección < 50 % evaluada mediante angiografía con radionúclidos múltiples (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) dentro de los 14 días del Día 1.